1、第七章 分析流行病學(xué)方法,預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室 徐謙,前 言,是檢驗(yàn)疾病病因假設(shè)或研究病因或危險(xiǎn)因素的一類方法。 隊(duì)列研究 分析性研究 病例-對(duì)照研究,,病例對(duì)照研究是分析流行病學(xué)研究方法中最基本、最重要的的研究類型之一，是探索病因的重要工具，是一種由果及因的回顧性研究方式。,第一節(jié) 病例對(duì)照研究,（一）病例對(duì)照研究（case control study）,基本

2、原理: 以確診患某種特定疾病的病人作為病例，以不患該病但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照，通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史，搜集既往危險(xiǎn)因素暴露史，測(cè)量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。也稱回顧性研究（retrospective study）,研究對(duì)象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)，這些因素或狀態(tài)即為暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究變量。,暴露,原理

3、示意圖,特點(diǎn),觀察方向是由果及因； 屬于觀察性研究；設(shè)計(jì)對(duì)照，并進(jìn)行比較；可以同時(shí)研究多種暴露因子。,三、病例對(duì)照研究的優(yōu)缺點(diǎn),1.優(yōu)點(diǎn),①特別適用于少見病、罕見病的研究。②省力、省錢、省時(shí)間，易于組織實(shí)施。③可用于疫苗免疫學(xué)效果考核及暴發(fā)調(diào)查等。④可同時(shí)研究多個(gè)因素與某種疾病的聯(lián)系，特別適用于探討性研究。⑤對(duì)研究對(duì)象多無損害。,2.局限性,①不適于研究暴露比例很低的因素。②難以避免選擇偏倚和回憶偏倚。③暴露與疾病時(shí)間

4、先后難以判斷，信息真實(shí)性差。④不能測(cè)定暴露和非暴露組疾病的比率。,四、病例對(duì)照研究的用途,⑴探討疾病的可疑危險(xiǎn)因素： ⑵建立和檢驗(yàn)病因假說：（3）提供進(jìn)一步研究的線索。,二、設(shè)計(jì)類型及特點(diǎn),1.不匹配成組病例對(duì)照研究 2.匹配的病例對(duì)照研究 (1)成組匹配 (2)個(gè)體匹配,一、成組設(shè)計(jì),從病例和對(duì)照人群中分別選取一定數(shù)量的研究對(duì)象，并進(jìn)行組間的暴露史的比較。選擇對(duì)照沒有特殊規(guī)定，一般要求對(duì)照的數(shù)量應(yīng)等于

5、或多于病例，特點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行，可以獲得較多的信息，但不易控制混雜因素，常用于研究探索的初期階段。,如：,Tuyns等（1977年）報(bào)道了食管癌與飲食習(xí)慣的研究，病例是從當(dāng)?shù)蒯t(yī)院收集的1972年至1974年的200例男性食管癌病人，對(duì)照是按選舉號(hào)順序隨機(jī)抽取的778名當(dāng)?shù)鼐用?，但只?75人提供了完整的調(diào)查數(shù)據(jù)。兩組對(duì)象填寫了詳細(xì)的食物調(diào)查表，包括吸煙、各種含酒精飲料和其它食物。,二、匹配設(shè)計(jì),為了消除重要的已知混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響，

6、按病例的混雜因素水平選擇1到數(shù)例匹配的對(duì)照，共同形成一個(gè)匹配組。保證了病例組和對(duì)照組在匹配的混雜因素（如婚姻狀況和年齡）方面分布一致，避免了混雜因素。,1．個(gè)體匹配(individual matching),即病例與對(duì)照以個(gè)體為單位進(jìn)行匹配，按照1∶1.1∶2.1∶3.……1∶M的比例將病例和對(duì)照進(jìn)行匹配。,2．成組匹配(frequency matching),亦稱群體匹配、頻數(shù)匹配，即要求某種或某些因素（匹配因素）在對(duì)照組與病例組總

7、的分布相同。如病例組中男性的比例為50%，則選擇對(duì)照中，男性的比例也為50%。,如果所研究的是罕見病，或所能獲得的合格病例數(shù)很少，則采用個(gè)體匹配的設(shè)計(jì)方法；若要以盡量較少的樣本獲得盡可能高的檢驗(yàn)效力，則可以采用1：R的匹配方法。,例2,1976年mack等報(bào)道了子宮內(nèi)膜癌的病例－對(duì)照研究，病例是從美國(guó)洛杉磯退休團(tuán)體收集的63例新發(fā)子宮內(nèi)膜癌病人，按每個(gè)病例的婚姻狀況和年齡配取4例對(duì)照，對(duì)照沒有做子宮切除，即仍然處于發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)人群。

8、,三、設(shè)計(jì)與實(shí)施,(二)研究對(duì)象的選擇-----病例的選擇,原則：納入病例組的病例應(yīng)該足以代表患病的總體。來源：①一般人群，往往可從現(xiàn)況調(diào)查獲得，或從疾病發(fā)病及死亡登記報(bào)告資料中獲得，其優(yōu)點(diǎn)是能夠代表全人群的情況，結(jié)論推及該社區(qū)人群的真實(shí)性較好，缺點(diǎn)是較難獲得資料。②醫(yī)院病例，其優(yōu)點(diǎn)是容易收集病例，節(jié)省經(jīng)費(fèi)，缺點(diǎn)是不易代表性全體該病患者的特點(diǎn)，容易產(chǎn)生選擇性偏倚。,疾病及其特征的規(guī)定,有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；采用客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或者采

9、用國(guó)內(nèi)外通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。為了控制非研究因素的干擾，病例選擇時(shí)，還應(yīng)該對(duì)其人口學(xué)特征(如年齡、性別、種族等)和其他影響因素做出明確的規(guī)定。,2.病例的類型（自學(xué)）,新發(fā)病例現(xiàn)患病例；死亡病例；,（二）對(duì)照的選擇,1.選擇對(duì)照的原則,①代表性，指選擇的對(duì)照要能代表相應(yīng)研 究總體的人群。②可比性，目的是為了控制混雜因素。是指除研究因素（暴露因素）以外，其他有關(guān)因素在病例組與對(duì)照組間的分布應(yīng)一致，如年齡、性別等。,2.對(duì)照的來源

10、,自然人群：從產(chǎn)生病例的自然人群中選擇，或選取病例的鄰居、親屬、同事或配偶作為對(duì)照等。醫(yī)院對(duì)照：選取與病例同一醫(yī)院的其他疾病患者,（三）樣本含量的估計(jì),所允許犯假陽性錯(cuò)誤的概率α；所希望達(dá)到的檢驗(yàn)把握度（1-β）；病例組的暴露率（P1 ）和對(duì)照組暴露（P0 ）；（研究因素的人群暴露率估計(jì)值，一般可用對(duì)照組的暴露率（P0）來代替）估計(jì)的研究因素與研究疾病的比值比（Odds Ratio ,OR）。,（二）方法查表法公式法：

11、近似公式：,為研究西安市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進(jìn)行一次病例對(duì)照研究。已知西安市普通人群中吸煙率 P0為30%，OR為5.0，α為0.05，把握度為0.90 α、β值查表，Zα為1.64， Zβ為1.28,舉例,代入公式得：病例組與對(duì)照組，各需28人 代入近似公式計(jì)算，所得結(jié)果與原公式接近,四、資料收集、整理與分析,醫(yī)院病案記錄，疾病登記報(bào)告等摘錄 檢測(cè)病人的標(biāo)本或病人的環(huán)境獲得 對(duì)病例或?qū)φ盏脑儐栒{(diào)查

12、中取得,1、 資料的來源,2、資料的收集,因素的選定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可 能的混雜因素。因素的規(guī)定：調(diào)查前有明確的規(guī)定（定量、分級(jí)）因素的收集：病例組與對(duì)照組的調(diào)查項(xiàng)目相同。 最好有記錄或材料作依據(jù)?？陀^指標(biāo)更好。,資料收集的方法,（1）詢問 包括面詢、函詢、電話詢問、計(jì)算機(jī)輔助 詢問、自填問卷。（2）查閱記錄 包括出生、疾病死亡、健康體檢記錄（3）測(cè)量

13、 包括測(cè)量各種指標(biāo)，如機(jī)體、環(huán)境的測(cè) 量，區(qū)域、個(gè)體采樣器監(jiān)測(cè)、生物監(jiān)測(cè)， 血清學(xué)、組織學(xué)分析等。（4）現(xiàn)場(chǎng)觀察 根據(jù)研究需要，赴現(xiàn)場(chǎng)觀察，收集 有關(guān)信息。,㈢資料的分析,,,,有無顯著性差異,,描述性統(tǒng)計(jì)分析,推斷性的統(tǒng)計(jì)分析,年齡,性別,職業(yè),兩組分布,,,,,,病例組暴露率,對(duì)照組暴露率,,暴露與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度,,,均衡性檢驗(yàn),,比較病例組與對(duì)

14、照組在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性，兩組非研究因素均衡，其暴露率的差異與發(fā)病有關(guān)。,,均衡性檢驗(yàn),,1.χ2檢驗(yàn)，傳統(tǒng)的四格表的專用公式；2.OR計(jì)算與可信限的估計(jì)及其意義。,成組比較法分析,,資料分析方法，不能說明因果關(guān)系的存在,用來衡量事物之間聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo),,,病例對(duì)照研究資料整理表,,病例組的暴露率= a/(a+c)對(duì)照組的暴露率=b/(b+d),1.兩組暴露率的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),2、相對(duì)危險(xiǎn)度（RR)的計(jì)算,判斷：

15、,RR>1,表示暴露某因素較未暴露者危險(xiǎn)性大,RR<1，表示某因素對(duì)某病有保護(hù)作用,RR=1，表示某因素與某病無關(guān),病例-對(duì)照研究中的暴露與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度,在病例－對(duì)照研究中，由于無暴露組和非暴露組的觀察人數(shù)，而只是所有病例和所有對(duì)照的有代表性樣本，故無法直接計(jì)算真實(shí)的發(fā)病率或死亡率，也無法計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度，只能計(jì)算比值比OR。,比值,比值：指某事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生的可能性之比。病例組的比值=對(duì)照組的比值=,,,,比

16、值比,OR：指病例組研究因素的暴露比值與對(duì)照組的暴露比值之比。,OR的意義,OR即暴露組的疾病危險(xiǎn)性為非暴露組的多少倍。當(dāng)OR＝1時(shí)，表示暴露與疾病無關(guān)聯(lián)；當(dāng)OR＞1時(shí)，表示暴露因素使疾病的危險(xiǎn)性增加，稱為“正”關(guān)聯(lián)；當(dāng)OR＜1時(shí)，說明暴露使疾病的危險(xiǎn)度減少，稱為“負(fù)”關(guān)聯(lián)，即暴露因素對(duì)疾病有保護(hù)作用。,OR值的可信區(qū)間(confidence interval，CI),前面介紹的OR值是關(guān)聯(lián)程度的一個(gè)點(diǎn)估計(jì)值，如果考慮到抽樣誤差

17、，則可計(jì)算OR的可信區(qū)間，OR的可信區(qū)間有多種算法，常用Miettnen氏χ2值法，計(jì)算公式為： (1-α)CI％ ＝,,例7-1 英國(guó)醫(yī)生Doll和Hill在1950年進(jìn)行了吸煙與肺 癌關(guān)系的病例對(duì)照研究，試進(jìn)行分析。,,7-3 吸煙與肺癌關(guān)系資料整理表,第一步，χ2檢驗(yàn)，判斷病例組和對(duì)照組的暴露率有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,,本例χ2＝19.13＞6.63，則P＜0.01結(jié)論為拒絕無效假設(shè)，即兩組暴露率存在

18、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,第二步：計(jì)算暴露與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度OR。,第三步：計(jì)算OR值的95％CI95％CI＝,OR值的95％CI為1.83～4.90，說明吸煙與肺癌 高度有害。,【例7-2】 假定某研究者采用1∶1匹配方法研究孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒海豹肢樣畸形的關(guān)系，數(shù)據(jù)如表所示。,表7-5 孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒海豹肢樣畸形配比資料,第一步：χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)病例組和對(duì)照組的暴露率有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,本例χ2＝480.769＞6.63(χ20.01

19、)，則P＜0.01結(jié)論為拒絕無效假設(shè)，即兩組暴露率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,第三步：計(jì)算OR值的95％CI。,結(jié)論：OR值的95％CI為26.58～101.02，提示孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒出生畸形存在高度關(guān)聯(lián)。,第二步：計(jì)算暴露與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度OR。,95％CI＝,實(shí)例,年輕女性陰道腺癌與母親妊娠期服用乙烯雌酚的關(guān)系 （1） 研究背景 （2）研究步驟

20、 （3）研究結(jié)果,,乙烯雌酚,陰道腺癌,,（1）研究背景,美國(guó)波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst在發(fā)現(xiàn)，1966～1969年收治7例陰道腺癌患者，均為15歲～22歲女青年。通常陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見，而這7例全是腺癌；過去年齡均大于25歲，而這7例全在15歲～22歲之間,Herbst對(duì)陰道腺癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索 7例病人加上另一個(gè)醫(yī)院的１例陰道腺癌患者作為病例組

21、 每個(gè)病人配4個(gè)對(duì)照，共32個(gè)對(duì)照 調(diào)查員用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查表對(duì)病例、對(duì)照與她們的母親進(jìn)行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后的主要結(jié)果見表1,（2）研究步驟,（3）研究結(jié)果,表2 陰道腺癌病例與對(duì)照的母親主要暴露因素的比較,（4）研究結(jié)果,在比較的因素中，只有三個(gè)因素有顯著差別母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療 (P<0.00001)母親以前流產(chǎn)史(P<0.01)此次懷孕陰道出血史(P<0.05)因有后兩個(gè)因素存在才使用

22、己烯雌酚治療做出結(jié)論：母親在妊娠早期服用己烯雌酚使她們?cè)谧訉m中的女兒以后發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性增加,成年人肺結(jié)核病的非生物危險(xiǎn)因素病例對(duì)照研究,[目的] 探討影響成年人患肺結(jié)核病的非生物危險(xiǎn)因素。[方法] 采用1：2配比病例對(duì)照研究，選取158例25~60歲的涂陽肺結(jié)核病患者作為病例組，每個(gè)病例選取2名與其住所相鄰/同性別/同年齡組的正常人作為對(duì)照；制定統(tǒng)一的調(diào)查表進(jìn)行入戶調(diào)查；采用單因素和多因素條件logitic回歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

23、,[結(jié)果]單因素分析有統(tǒng)計(jì)意義的變量有婚姻狀況、文化程度、個(gè)體經(jīng)營(yíng)、吸煙、外出打工史、家庭年收入、家庭收入在社區(qū)的水平、家庭財(cái)產(chǎn)；多因素分析進(jìn)入模型的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為婚姻狀況、個(gè)體經(jīng)營(yíng)、吸煙、家庭財(cái)產(chǎn)；外出打工史，其OR值分別為2.826、2.350、1.536、0.707、2.096。[結(jié)論]單身、吸煙、個(gè)體經(jīng)營(yíng)、有外出打工史是肺結(jié)核的危險(xiǎn)因素，家庭經(jīng)濟(jì)條件較好是肺結(jié)核的保護(hù)因素；在結(jié)核病控制工作實(shí)踐中，采取相應(yīng)的針對(duì)性措施有助

24、于結(jié)核病的疫情控制。,對(duì)象與方法,研究方法：1：2配比病例對(duì)照研究病例入選標(biāo)準(zhǔn)及來源：病例入選標(biāo)準(zhǔn)為初治涂陽肺結(jié)核病患者，年齡在25~60歲之間，合并糖尿病、矽肺、HIV感染等疾病者除外。病例來源于河南省結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)2002年10月至2004年3月發(fā)現(xiàn)的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的肺結(jié)核病患者，每個(gè)縣從入選第一例病例開始，按順序連續(xù)入選40例，剔除不符合要求的病例，最后入選的有158例，其中男性123例，女性35例。,對(duì)照入選標(biāo)準(zhǔn)及來源,按就近原

25、則，分別從每名病例住所周圍選擇與病例同性別、同年齡組（25~，30~，35~，40~……,55~60)2名健康人為對(duì)照，既往患過結(jié)核病的除外，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照316名，其中男性246名，女性70名；平均年齡（43.97+-10.52）歲，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)兩組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有較好的可比性。,病例－對(duì)照研究的應(yīng)用,是迄今為止最常用的流行病學(xué)研究方法之一。 廣泛應(yīng)用于探討疾病病因、干預(yù)措施、項(xiàng)目評(píng)價(jià)以及公共衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)實(shí)踐的許多方面。,