1、宮頸HPV感染,,HPV定義,HPV（Human papillomavirus）：人乳頭瘤病毒能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖因尖銳濕疣、宮頸癌、肛門癌等的增多，人乳頭瘤病毒（hpv）感染受關(guān)注,HPV 病毒學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí),,,,1.小環(huán)狀雙鏈DNA 病毒2.直徑50-55nm 3.癌基因E6E7,Basics of HPV Virology,4,HPV16,L1: 主要衣殼蛋白，是疫苗的主要成分,L2: 次要衣殼蛋白，是市售抗體

2、的主要識(shí)別位點(diǎn),E4：結(jié)合并破壞細(xì)胞角蛋白網(wǎng)，形成挖空細(xì)胞的外觀,E2：負(fù)性調(diào)節(jié)E6和E7，維持凋亡和細(xì)胞周期的調(diào)控。通常在病毒發(fā)生整合（病毒整合時(shí)會(huì)破壞E2基因的結(jié)構(gòu)）時(shí)失活,HPV 的主要致癌基因 E6 通過(guò)抑制 p53而阻斷凋亡 E7 通過(guò)抑制pRB使細(xì)胞周期失控,X,HPV感染途徑,性傳播密切接觸間接接觸醫(yī)源性感染母嬰傳播,HPV感染潛伏期,生殖器HPV感染的潛伏期變化極大一般3~6月，也有數(shù)個(gè)月甚至幾十年絕大

3、多數(shù)的HPV感染是一過(guò)性的，1-2年自愈,宮頸HPV感染過(guò)程,HPV感染顆粒突破宮頸表皮HPV感染顆粒進(jìn)入表皮細(xì)胞的基底層隨著基底層干細(xì)胞的子細(xì)胞分裂以及在垂直方向上的成熟化，病毒在基底層以上鱗狀細(xì)胞中復(fù)制成熟的病毒在表面細(xì)胞分離時(shí)釋放到環(huán)境中,HPV與宮頸病變的關(guān)系,① HPV感染與宮頸癌的關(guān)系最早由德 國(guó)病毒學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森提出 ② 流行病學(xué)和生物學(xué)研究已經(jīng)明確HPV感染 為宮頸癌前

4、病變和宮頸癌發(fā)生的必要條件,2008年10月6日首先公布的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)上，德國(guó)人哈拉爾德·楚爾·豪森獲諾貝爾獎(jiǎng)。人乳頭瘤病毒與宮頸癌的關(guān)系的明確，使宮頸癌成為目前所有癌癥中唯一病因明確、唯一可以早期預(yù)防和治療、唯一可以徹底根除的癌癥。,HPV分型,最重要的分類學(xué)單元是型(type) 高危型HPV（hrHPV）→宮頸癌及癌前病變低危型HPV（lrHPV） →尖銳濕疣及其他良性病變。一般認(rèn)為這類HPV的感染不

5、會(huì)誘導(dǎo)宮頸癌的發(fā)生,HPV 分型,① HPV高危型 : 16、18、31、33、35、39、51、45、52、56、58、59、68、73、82 等 最常見(jiàn)是HPV16、18 , 主要引起女性宮頸癌前病變及宮頸癌② HPV低危型 ：6、11、40、42、43、44、54、 61、70、72 最常見(jiàn)是 HPV6、11 型 , 主要引起良性的外生殖器疣、宮頸

6、扁平濕疣等良性病變,,病例---HPV DNA 分型和細(xì)胞學(xué)診斷,HPV 18,病例---HPV DNA 分型和細(xì)胞學(xué)診斷,,,HPV 16,流行病學(xué),HPV在人群中普遍易感2008年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心大樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全人群的HPV感染率為8.6%，其中高危型HPV感染率為7.0%分布前3位的亞型：16、58、52,HPV Disease Burden in USA,Anogenital HPV is the most com

7、mon sexually transmitted infection in US -estimated 20 million currently infected -6.2 million new infections/yearCommon among adolescents and young adultsMore than 80% of sexually active women have been infected

8、by age 50HPV infection is also common in men,17,低危型HPV引起的疾病譜,外生殖器疣 ：一般位于肛殖部位以及粘膜外觀上呈現(xiàn)外生型葉狀或菜花狀樣丘疹樣生長(zhǎng)可引起出血、瘙癢和局部溢液典型的病例不必活檢確診宮頸濕疣：異常細(xì)胞學(xué) 主要為ASCUS、LSIL,Condyloma acuminata,19,宮頸下唇見(jiàn)乳頭狀突起，珍珠樣變白,外生型濕疣,高危型HPV引起的疾病譜,宮頸癌癌前

9、病變 LSIL:CIN1及HPV感染 HSIL:CIN2 CIN3，包括CIS,據(jù)國(guó)際癌癥研究中心估計(jì),每年大約有 371,200 的宮頸癌新發(fā)病例 ,占所有腫瘤的 9.8 %, 僅次于乳腺癌我國(guó)每年新發(fā)病例約13.15萬(wàn),占世界每年宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的 28.8%, 且近年來(lái)呈現(xiàn)地區(qū)增長(zhǎng)及發(fā)病年齡提前的現(xiàn)象,宮頸癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤,Cervical Cancer Burden in USA,The A

10、merican Cancer Society estimates that in 2008 -11,070 new cervical cancer cases -3,870 cervical cancer deathsAlmost 100% of these cervical cancer cases will be caused by one of the high-risk HPV types that infect

11、mucosa,24,陰道鏡圖片,Cervical cancer,26,浸潤(rùn)癌 表面形態(tài)異常，結(jié)節(jié)狀外生性的病變即指 示為浸潤(rùn)癌，未見(jiàn)典型的血管異型,晚期宮頸癌，菜花樣改變,病理：CIN3,病理切片為鱗狀上皮化生，CIN2級(jí)。,病理為宮頸CIN2-3級(jí)。,HPV核酸檢測(cè)方法,通過(guò)PCR檢測(cè)鑒定特殊的HPV型別以及變異株HPV分型檢測(cè)可監(jiān)測(cè)HPV感染后的變化CIN及宮頸癌治療后，監(jiān)測(cè)治療效果HPV分型檢測(cè)是評(píng)估疫苗最有效的方案雜交

12、捕獲2代（HC2） 適用于對(duì)于細(xì)胞學(xué)結(jié)果為ASC-US患者的分流，但不能具體分型,細(xì)胞學(xué)+ HPV → 初篩陰道鏡→助診組織學(xué)→確診(金標(biāo)準(zhǔn)),三階梯的篩查,當(dāng)前的HPV檢測(cè)策略,常規(guī)的HPV篩查不應(yīng)該面向30歲以下的女性較年輕的女性會(huì)擁有多次重復(fù)周期的HPV感染這類感染往往僅與微小的細(xì)胞學(xué)變化相關(guān)這個(gè)年齡層的女性往往會(huì)自我清除病毒感染并恢復(fù)細(xì)胞學(xué)變化至正常檢測(cè)一過(guò)性感染的HPV是沒(méi)有意義的，會(huì)給女性帶來(lái)不必要的焦慮,當(dāng)

13、前的HPV檢測(cè)策略,HPV篩查宮頸癌與細(xì)胞學(xué)方法相比，高危型HPV核酸檢測(cè)篩查宮頸癌具有較高的靈敏度和較低的特異性目前推薦在有條件的地區(qū)進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)與HPV雙篩查， 30歲以上的婦女普查，兩種檢查均陰性，每3年復(fù)查1次；若HPV陽(yáng)性，每1年復(fù)查1次,HPV感染的處理建議,hrHPV陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)≥ASC-US 陰道鏡檢查+活檢，必要時(shí)ECChrHPV陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)AGC 陰道鏡+宮頸活檢、ECC

14、、子宮內(nèi)膜 活檢hrHPV16/18陽(yáng)性→直接陰道鏡檢查hrHPV陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)陰性→ 12M復(fù)查/陰道鏡,HPV感染的處理建議,妊娠狀態(tài)沒(méi)有證據(jù)顯示宮頸癌及其癌前病變由于妊娠而改變ASC-US 除非懷疑浸潤(rùn)癌，再應(yīng)用HPV檢測(cè)或反復(fù)的細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，管理方法與非妊娠女性完全一樣陰道鏡檢查，推薦產(chǎn)后6周后進(jìn)行。HSIL、AGC以及SCC的管理應(yīng)該交由具有對(duì)妊娠女性進(jìn)行陰道鏡評(píng)估經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生進(jìn)行推薦妊娠前行TCT、HPV檢查，

15、排除宮頸疾病,HPV感染的處理建議,圍絕經(jīng)期女性 在這一人群中的ASC-US進(jìn)行HPV檢測(cè)會(huì)是高度有效的，這樣的檢測(cè)會(huì)導(dǎo)致相對(duì)更少的女性轉(zhuǎn)至陰道鏡檢查HIV感染者以及免疫抑制病例 在這一人群中，HPV感染傾向于持續(xù)感染感染常包含多重病毒型別在兼顧抗病毒治療影響下的HPV篩查和管理方案還需要進(jìn)一步的研究,HPV感染的處理建議,HPV藥物治療： 目前尚無(wú)特效抗病毒藥物。 α干擾素、三氯醋酸、足葉草酯

16、外科治療： 激光、冷凍、leep、CKC,HPV疫苗,市售二價(jià)及四價(jià)疫苗（香港有售）二價(jià)（HPV16、18），四價(jià)（HPV6、11、16、18）疫苗接種：無(wú)性生活或沒(méi)有HPV感染，若已經(jīng)HPV感染，接種無(wú)效接種疫苗后仍需常規(guī)篩查，仍有宮頸癌風(fēng)險(xiǎn),要 點(diǎn),患者可以同時(shí)感染多個(gè)型別HPV，既往感染過(guò)某一型別HPV的個(gè)人仍可能再次獲得同種型別的感染絕大多數(shù)的HPV感染是一過(guò)性的多數(shù)生殖道HPV感染無(wú)臨床癥狀90%