1、人乳頭瘤病毒與宮頸病變,人乳頭瘤病毒(Human papillomavirus, HPV),病因HPV感染和宮頸病變 （流行病學(xué)）HPV感染及致癌的臨床病理過(guò)程（自然史） 篩查HPV檢測(cè)及臨床意義預(yù)防與治療HPV疫苗,What causes cervical cancer?,一、宮頸癌的病因?qū)W研究,1800’s 與性行為相關(guān)1960’s~80’s 感染因子（HSV-2)1980’s~90’

2、s 發(fā)現(xiàn)HPV與宮頸癌相關(guān)1990’至今 確認(rèn)HPV為宮頸癌的主要病因,HPV感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌 發(fā)生的必要因素 無(wú)論是實(shí)驗(yàn)室亦或流行病學(xué)證據(jù)均 證實(shí)了這一觀點(diǎn) ——IARC,,HPV Virology,,,,,HPV 刺激細(xì)胞增殖,非增殖細(xì)胞,,,,,,,,,HPV,p53,,pRB,,G

3、0: quiescent state,G1: gap phase,G2: gap phase,G1: gap phase,G2: gap phase,Cells exit cycle here,M phase: mitosis,M phase: mitosis,S phase: DNA synthesis,S phase: DNA synthesis,Non-stop proliferation,P53+E6 pRB

4、+E7,,,人乳頭瘤病毒（HPV）,>200 型 （皮膚/粘膜上皮細(xì)胞）30-40種分型與肛門生殖道病變有關(guān)。15-20種分型有致癌傾向（高危型，HR）HPV 16 、18 與大多數(shù)宮頸癌相關(guān)。非致癌性類型（低危型，LR）HPV6、11主要與肛門外生殖器疣相關(guān)。,1、Epidemiology,全球HPV感染率 9%-13%約 6.3億人感染每年新發(fā)病例3千萬(wàn)終身累積感染率 80%多見于青春期和年輕婦女（15

5、～25歲）正常宮頸HPV感染率 5％~50%（國(guó)內(nèi)11％～37％）,WHO, 2001 Scheurer et al, Int J Gynecol Cancer 2005 Cates et al, Sex Transm Dis 1999 CDC 2004,HPV感染途徑,性交直接皮膚接觸

6、產(chǎn)道,微創(chuàng),受體,HPV感染的結(jié)局,HPV感染非常普遍但這種感染通常是“一過(guò)性”的 或稱“一過(guò)性HPV攜帶狀態(tài)” 90％ 可以自行清除（4～6個(gè)月） 低危型HPV－－平均時(shí)間為8.2個(gè)月 高危型HPV－－平均時(shí)間為13.5個(gè)月 10％高危型HPV持續(xù)性感染 3％HPV感染婦女可能發(fā)展為宮頸癌,HPV感染的危險(xiǎn)因素,性行為 （ 過(guò)早性生活，多性伴）免疫抑制（HIV、腎移植

7、）吸煙其它STI的協(xié)同感染口服避孕藥HLA多態(tài)性營(yíng)養(yǎng)避孕套的使用,HPV感染與宮頸病變,49.3萬(wàn)cancers,1千萬(wàn) HSIL,3千萬(wàn) LSIL,3億 無(wú)臨床癥狀的 HPV感染,HPV與宮頸病變,HPV感染，特別是高危型、持續(xù)性感染可引起宮頸癌前病變（CIN）和宮頸癌（CC） CIN1—30% CIN2—55% CIN3—65%

8、 CC—99.7%,HPV與宮頸癌,99.7%的宮頸癌鱗癌腺癌HPV16、18型占70% CC HSIL LSILHPV16 43~56% 34～52％ 16～29％HPV18 14~22% 6～10％ 5～12％,,Northern Africa,North

9、America/Europe,South Asia,HPV Type,*A pooled analysis and multicenter case control study (N = 3607)1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285.,Prevalence of HPV Types in Cervi

10、cal Cancer,地域分布,HPV16、18感染無(wú)明顯的地區(qū)差異HPV45－－非洲西部HPV39、59－－中南美洲HPV52、58－－中國(guó)婦女中檢出率較高 （>30%宮頸癌）,Pap smear,Koilocytes,,,,,,,,,外陰和肛周生殖器疣,,濕疣的圖片,宮頸濕疣,,陰道上皮內(nèi)瘤變I,,,HPV - Behind the Scenes...,,

11、,,,,,,,,,,HPV 16, 18, 31, 33, 35, +,,,,Atypical or LGSIL,,“High Risk”,Atypical squamous cells,Normal cell,,,Pap smear,Pap smear,Invasive squamous carcinoma,Clinical Spectrum of Genital Infections,,,CIN 2,3,Invasive Cance

12、r,The Life-cycle of HPV Infection,Shedding of virus-laden skin cells,Infection,Basal epithelial cells,,,,Dead epithelial cells,HPV puts on its protein capsule,HPV replicates,,,,,HPV hidden within the epithe

13、lial cells,,,二、宮 頸 癌 的 預(yù) 防,正常的宮頸,輕度的細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)異常,CIN,宮頸癌,Schiffman and Kjaer. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;(31):14.,,HPV,進(jìn) 展,消 退,清 除,感 染,浸　潤(rùn),,HPV感染的宮頸,一 級(jí) 預(yù) 防,,二 級(jí) 預(yù) 防,,篩檢策略：HPV 檢測(cè), p16 , 或其他,,疫苗,篩查,篩查方法,傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查（Pap

14、smear）液基細(xì)胞學(xué)檢查（LBC） HPV 檢測(cè) 3–5% 的醋酸后肉眼觀察（VIA）碘染色后肉眼觀察（VILI）,1、宮頸細(xì)胞學(xué)篩查,Developed by Dr. George N. Papanicolaou in 1940’sMost common cancer screening testKey part of annual gynecologic examinationHas greatly reduced

15、cervical cancer mortality in U.S.,Ferris et al. Modern Colposcopy. 2004: 2-4, 49.Photo accessed from http://www.cytology-iac.org/Cytopaths/1998/cytoFall98.htm,存在的問(wèn)題,敏感性：70-75%（43.5％）, 特異性：75-85%準(zhǔn)確度低和重復(fù)性差液基細(xì)胞學(xué)漏診15～35％

16、無(wú)法預(yù)測(cè)患病風(fēng)險(xiǎn)重復(fù)檢查增加經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)假陰性面臨醫(yī)療糾紛,ACOG Practice Bulletin. 2005;61:3,Estimated annual contributions to squamous cervical cancer screening failures in the U.S. % # womenNever screened

17、 50% 6280>5 yrs since screened10% 1260False Negative Pap 30% 3770Errors in follow up 10% 1260Total 100% 12,560,Sawaya Obstet Gynecol 1999,,,,英國(guó)首相布萊爾的岳母因子宮頸癌被醫(yī)院誤診而打算

18、起訴醫(yī)院。,2、HPV檢測(cè),病因明確客觀敏感性高陰性預(yù)測(cè)值高,HPV檢測(cè)方法,肉眼觀察細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)分子技術(shù)雜交捕獲法（Hybrid Capture 2，HC2）原位雜交PCR法,HPV檢測(cè),HC2（Hybrid Capture II）是目前HPV檢測(cè)的最好方法－－提高婦女健康和防治宮頸癌的一場(chǎng)新革命FDA唯一認(rèn)證可同時(shí)檢測(cè)13種高危型別HPV DNA檢測(cè)高度病變的敏感性達(dá)88％～100％陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)99％

19、如細(xì)胞學(xué)和HPV均為陰性，可延長(zhǎng)篩查間隔至3～5年高度重復(fù)性可報(bào)告病毒負(fù)荷（virus loading）實(shí)驗(yàn)室要求簡(jiǎn)單，大樣本檢測(cè),,,HPV檢測(cè)的臨床意義,宮頸癌篩查細(xì)胞學(xué)ASCUS的分流宮頸病變治療后隨訪,（一） HPV檢測(cè)與宮頸癌篩查,HPV感染與宮頸癌直接關(guān)系被確認(rèn)HPV檢測(cè)有高度的敏感性 88～100％（＞Pap, 聯(lián)用可達(dá)100％）HPV檢測(cè)陰性預(yù)測(cè)值（NPV）幾達(dá)100％HPV（＋）是宮頸病變的重要依據(jù)

20、 HPV（＋）是CIN2、3的重要條件低危HPV（＋）或高危HPV（－）則極少或不發(fā)生CC（5～8年）,HC2用于篩查是合理的 --（IARC, 2004.4),發(fā)現(xiàn)HR-HPV(+)而Pap(-)的婦女，預(yù)測(cè)高度病變的風(fēng)險(xiǎn)濃縮高風(fēng)險(xiǎn)人群，便于進(jìn)行有效的監(jiān)控，早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌 可將篩查間隔延長(zhǎng)至3～5年一次，由此降低的檢查成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于采用HPV檢測(cè)所增加的費(fèi)用,,,,,,,,6%,4%

21、,2%,0.0%,1,2,3,4,6,7,8,,,,,,HPV positive,HPV negative,9,8%,,,,,,,,,,,5,,,,,,,,,,10,,,,,,,,,,,Kaiser Portland NCI Study 1990-1999:,Years of follow-up,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Sherman ME et al JNCI 2003;95:46-52.,,,4.4%,7%

22、,CIN 3+ detected (%),0.24%,0.87%,HPV negative,HPV status at enrollment,,,（二） HPV檢測(cè)與ASCUS分流,分流是必要的78％ ASCUS－－陰道鏡檢查正常15%ASCUS/HPV(+)－CIN2/3陰道鏡檢出高度病變的敏感性非100％，HPV(+)&Copl(-)應(yīng)追蹤，減少漏診ASCUS會(huì)給病人帶來(lái)恐懼和心理壓力HPV檢測(cè)可減少不必要的侵入性

23、檢查避免重復(fù)檢查，減少病患的流失,Results based on 8 different studies,HPV檢測(cè)在ASCUS婦女中找出高度病變 敏感性－－94.8% （細(xì)胞學(xué)－－ 81.8%） 特異性－－67.3% （細(xì)胞學(xué)－－ 57.6%） 陰性預(yù)值－－ 99.0% （細(xì)胞學(xué)－－96.7%） Arbyn

24、et al; JNCI Feb 2004,細(xì)胞學(xué)ASCUS的分流,HPV檢測(cè)通過(guò)排除可疑的或低度病變，從而提高診斷的可信度 降低漏診的風(fēng)險(xiǎn)（檢出高度病變的敏感性 90%）把具有潛在患宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)的婦女從低風(fēng)險(xiǎn)的婦女中區(qū)分出來(lái)，減少陰道鏡檢查及病理活檢率 陰性預(yù)測(cè)值為 99%，安全地把HPV陰性的婦女重新放回常規(guī)篩查的人群中，減少重復(fù)檢查,Should we test women with other abnormal Pap r

25、esults for HPV?,NO.80% of LSIL Paps are positive for high-risk HPV types.Virtually all HSIL Paps are positive for high-risk HPV types.ASC-H and ACG Paps also have very high rates of positive HPV results.Management of

26、 non-ASC abnormal Pap results does not change.,（三） HPV檢測(cè)與治療后隨診,CIN治療后復(fù)發(fā)率 10％，患CC機(jī)會(huì)為正常人群4～5倍術(shù)后定期隨訪十分重要HPV檢測(cè)敏感性＞細(xì)胞學(xué)(83~95% VS 53~86%)，特異性≈細(xì)胞學(xué) 術(shù)后HPV（＋），提示有殘留病灶及有復(fù)發(fā)的可能。陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)98％術(shù)后6、24個(gè)月檢測(cè)HPV陰性，提示病灶切除干凈，可減少患者的焦慮，可5年后再進(jìn)

27、入常規(guī)篩查,HPV檢測(cè)方法,快速試紙檢測(cè) (15 分鐘) 檢測(cè): HPV 蛋白樣本量: 一次至少一個(gè)最低設(shè)備: 家庭或者鄉(xiāng)村診所,快速批量檢測(cè) (2 小時(shí))檢測(cè): HPV DNA樣本量： 每批20-90最低設(shè)備: 固定或者移動(dòng)診所,加熱,,,,,,,,(

28、30分鐘),加試劑 2,(60 分鐘),加試劑 3 (15分鐘),加試劑 4 (15 分鐘),,,,,,,空試管中的 干棉簽,,樣品,轉(zhuǎn)移到,48孔板,加試劑1,讀出設(shè)備,,可見陽(yáng)性結(jié)果輸出,48-份 快速批量檢測(cè)試劑盒,,,,,,,,清洗,目標(biāo)捕獲,加熱,或者,加熱,免疫色譜層析試紙檢測(cè),,,PATH,PATH,HPV感染與精神心理,婦女宮頸HPV檢測(cè)陽(yáng)性，并不意味著她們的配偶不忠實(shí)HPV 感染非常常見 – 很多有性生活的

29、婦女會(huì)感染HPV大多數(shù)婦女 (約 90%) 能清除 HPV 感染,HPV感染與精神心理,HPV陽(yáng)性，只表明有感染，并不意味著已引起病變 HPV陽(yáng)性，無(wú)CIN存在，不需要治療宮頸癌只是這種常見感染的一個(gè)非常罕見的結(jié)局,China,,Lampang,,Argentina,,,,,IARC Multi-centre HPV Prevalence Surveys,,,,,,,Hanoi,,Ho Chi,Minh,,,,,,,,Kor

30、ea,,,Colombia,,Nigeria,,Spain,,,,,Songkla,,Chile,,Italy,,Shenzhen, China,Mexico,Costa Rica,,Shanxi, China,The Netherlands,India,completed under analysis in planning,,Ulaanbataar, Mongolia,Israel,USA,Tu