1、第九章 病因與危險(xiǎn)因素證據(jù)的分析與評(píng)價(jià),evidence,如何尋找證據(jù)？,病因與危險(xiǎn)因素研究的主要方法,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）前瞻性研究因果關(guān)系論證強(qiáng)度最佳隊(duì)列研究（cohort study）因到果的研究設(shè)計(jì)前瞻性隊(duì)列研究（perspective cohort study）回顧性隊(duì)列研究（retrospective cohort study）,病例-對(duì)照研究（case

2、 control study）回顧性研究病因和危險(xiǎn)因素最常用方法結(jié)論的科學(xué)性較前瞻性研究的證據(jù)為差現(xiàn)況調(diào)查流行病學(xué)病因和有關(guān)危險(xiǎn)因素調(diào)查中最常用的方法,病因與危險(xiǎn)因素研究的主要方法,證據(jù)可信度分級(jí),Ⅰ級(jí)證據(jù)來(lái)自高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Ⅱ級(jí)證據(jù)的RCT有方法學(xué)重大缺憾Ⅲ~Ⅳ級(jí)證據(jù)來(lái)自非RCT或病例分析,推薦意見(jiàn),A級(jí)意見(jiàn)由Ⅰ級(jí)證據(jù)支持，準(zhǔn)確而無(wú)偏倚，可直接用于患者B級(jí)由Ⅱ級(jí)證據(jù)支持，存在局限性，將被高質(zhì)量研究所取代C級(jí)意見(jiàn)常在Ⅲ

3、~Ⅳ級(jí)證據(jù)基礎(chǔ)上，支持強(qiáng)度較弱，僅有指導(dǎo)意義,意義,一、根據(jù)真實(shí)性的病因證據(jù)采用特異性干預(yù)二、根據(jù)因－果效應(yīng)的證據(jù)指導(dǎo)臨床決策三、因－果證據(jù)的應(yīng)用，應(yīng)兼顧社會(huì)效益及社會(huì)的需要,一則病例,1名74歲女性病人由于髖關(guān)節(jié)炎需要止痛治療，她和她的私人醫(yī)生發(fā)現(xiàn)非藥物措施和對(duì)乙酰氨基酚治療的止痛效果不佳?？紤]了利弊關(guān)系，她的私人醫(yī)生給她開(kāi)了其它的非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)，這種藥物療效確切，最初也能夠耐受其副作用。不幸的是治療了兩個(gè)月后，

4、病人因?yàn)槲笣兂鲅∵M(jìn)了醫(yī)院。,,,年齡？性別？基礎(chǔ)疾?。縉SAIDs藥物治療？藥物治療時(shí)間？藥物種類、劑量？……,該病人可能存在哪些胃潰瘍的危險(xiǎn)因素？,如何來(lái)驗(yàn)證這些因素與消化性潰瘍之間確實(shí)存在因果關(guān)系？,NSAIDs與消化性潰瘍,非甾體類抗炎藥物能引起消化性潰瘍嗎？是否某些非甾體類抗炎藥引起消化性潰瘍的危險(xiǎn)性比其他藥物大？是否某些患者服用非甾體類抗炎藥發(fā)生潰瘍的危險(xiǎn)性較其他患者更大？如何能最有效的預(yù)防潰瘍的發(fā)生？如

5、果發(fā)生了潰瘍，如何得到最佳的愈合？對(duì)于以前就患有潰瘍病的患者，如何預(yù)防潰瘍的復(fù)發(fā)？,問(wèn)題1：非甾體類抗炎藥治療的危險(xiǎn)因素有哪些？,注：RR=相對(duì)危險(xiǎn)度；OR=優(yōu)勢(shì)比；(95%CI)=95%可信區(qū)間；數(shù)據(jù)都引證于原文,英國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究：納入研究對(duì)象為1121例有消化道出血的患者，與來(lái)自社區(qū)的對(duì)照人群比較，每天服用75mg時(shí)OR值為2.3、150 mg時(shí)OR值為3.2、300mg時(shí)OR值為3.9。,結(jié)論,毫無(wú)疑問(wèn)NSAIDs能夠增加

6、消化性潰瘍的發(fā)病率，最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥是消化道出血NSAIDs引起的潰瘍出血的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.1-5.5，發(fā)病率不同與研究設(shè)計(jì)方法有關(guān)常用劑量阿司匹林引起消化性潰瘍伴出血的相對(duì)危險(xiǎn)度介于1.5-3.3，小劑量阿司匹林的相對(duì)危險(xiǎn)度可能會(huì)小一點(diǎn),問(wèn)題2：是否某些NSAIDs比其他藥物安全？,目前尚缺乏前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究meta分析表明布洛芬是最安全的NSAID,特異性COX-2抑制劑,代表藥物是塞來(lái)考昔及羅非考昔消化道不良反應(yīng)低

7、于傳統(tǒng)NSAID,結(jié)論,布洛芬是目前最安全的一種非選擇性NSAIDs藥物特異性COX-2抑制劑似乎更安全，但還需進(jìn)一步證實(shí),問(wèn)題3：某些病人是否更易發(fā)生消化性潰瘍？,一般情況激素治療 幽門(mén)螺桿菌,一般情況,證據(jù)來(lái)自回顧性病例對(duì)照及隊(duì)列研究老年人、有消化性潰瘍病史及飲酒,圖10-2 因消化性潰瘍合并癥入院的病人中NSAIDs和皮質(zhì)激素相互作用的病例對(duì)照研究結(jié)果。以年齡和性別調(diào)整了每個(gè)亞組的95%可信區(qū)間。,激素治療,幽門(mén)螺桿菌,

8、三個(gè)研究顯示沒(méi)有證據(jù)證明兩者的關(guān)系另三個(gè)研究表明兩者之間存在負(fù)相關(guān),結(jié)論,高危因素是老年人、有消化性潰瘍病史、服用激素及大量飲酒幽門(mén)螺桿菌是否是獨(dú)立危險(xiǎn)因素目前還存在爭(zhēng)議,問(wèn)題4：消化性潰瘍及合并癥的一級(jí)預(yù)防,米索前列醇抑酸劑根除幽門(mén)螺桿菌,米索前列醇,注：RRR相對(duì)危險(xiǎn)度降低率；RRI相對(duì)危險(xiǎn)度增加率；NNT預(yù)防1例并發(fā)癥需治療的人數(shù)；NNH出現(xiàn)1例并發(fā)癥需治療的人數(shù)；95%CI95%可信區(qū)間。,米索前列醇,注釋：RRR=相對(duì)

9、危險(xiǎn)度降低率；NNT=預(yù)防1例不良時(shí)間的發(fā)生需要治療的總例數(shù)；95%CI= 95%的可信區(qū)間,抑酸劑,根除幽門(mén)螺桿菌,香港的研究：100例關(guān)節(jié)炎伴有幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性的患者被納入試驗(yàn)，患者被隨機(jī)分配（使用的是雙盲、安慰劑對(duì)照的方式）到根治幽門(mén)螺桿菌治療組和對(duì)照組。8周后使用內(nèi)鏡檢查評(píng)價(jià)潰瘍的發(fā)生率，幽門(mén)螺桿菌根治組的患者有7%發(fā)生了潰瘍，對(duì)照組有26%的患者發(fā)生潰瘍。因此，絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率為19%，提示根治性幽門(mén)螺桿菌每治療6例患者可預(yù)防1

10、例潰瘍的發(fā)生。,結(jié)論,米索前列醇能預(yù)防潰瘍及其并發(fā)癥抑制胃酸分泌能降低潰瘍的發(fā)生率對(duì)短期服用者應(yīng)先根除幽門(mén)螺桿菌,問(wèn)題5：非甾體抗炎藥所致消化性潰瘍的治療,米索前列醇抑酸劑根除幽門(mén)螺桿菌,米索前列醇,Roth等RCT：用米索前列醇800ug/d，療程為8周，服用米索前列醇組的患者有67%的潰瘍有所減輕，對(duì)照組僅有26%的潰瘍有所減輕。絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率提示用米索前列醇每治療3例，能使1例患者的消化性潰瘍得到緩解。,抑酸劑,注釋：

11、RBI=絕對(duì)利益增加率; NNT=需要治療的例數(shù); RRR=絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率; 95%CI =95%可信區(qū)間。數(shù)據(jù)來(lái)源于原文。,根除幽門(mén)螺桿菌,*沒(méi)使用安慰劑做對(duì)照? 原文中數(shù)據(jù)的計(jì)算使用的是實(shí)際治療分析。DU =十二指腸潰瘍; GU=胃潰瘍 , RBR=相對(duì)受益下降 , NNH=出現(xiàn)1例負(fù)作用所治療的人數(shù) , 95%CI 95%可信區(qū)間。,結(jié)論,治療NSAIDs患者消化性潰瘍有效方法是奧美拉唑20mg治療8周。藥物耐受

12、性優(yōu)于米索前列醇對(duì)用抑酸藥治療NSAIDs所致消化性潰瘍患者，清除幽門(mén)螺桿菌無(wú)明顯益處，可能還有阻礙作用,問(wèn)題6：預(yù)防NSAIDs所致消化性潰瘍的復(fù)發(fā),米索前列醇抑酸劑根除幽門(mén)螺桿菌,米索前列醇,Agrawal等RCT：384名已治愈的NSAIDs相關(guān)性潰瘍患者，讓患者服用雙氯芬酸同時(shí)服米索前列醇或安慰劑。12個(gè)月后，服用米索前列醇組預(yù)防失敗率是15%，安慰劑組是31%。這相當(dāng)于使用米索前列醇治療12個(gè)月，每治療6例NSAIDs服

13、用者可預(yù)防1例消化性潰瘍復(fù)發(fā)。,注：RBI =相對(duì)受益增加率; NNT= 1例患者顯效需治療的人數(shù); 95%CI =95%的可信區(qū)間,抑酸劑,根除幽門(mén)螺桿菌,The HELP-NSAIDs study：經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，根治幽門(mén)螺桿菌對(duì)潰瘍的復(fù)發(fā)沒(méi)有影響，分配入治療組的病人的潰瘍復(fù)發(fā)率為44%，接受安慰劑組的病人的復(fù)發(fā)率為47%，兩組之間沒(méi)有明顯差異。,結(jié)論,PPI能降低長(zhǎng)期服用NSAIDs者的潰瘍復(fù)發(fā)米索前列醇可作為PPI

14、的替代品H2受體拮抗劑預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)有一定局限性無(wú)證據(jù)表明根除幽門(mén)螺桿菌能長(zhǎng)期預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā),NSAIDs相關(guān)性潰瘍的初級(jí)及二級(jí)預(yù)防,注：這些建議制定于最近發(fā)表的有關(guān)環(huán)氧化酶2抑制劑的可靠數(shù)據(jù)之前。,抗分泌治療預(yù)防消化性潰瘍反復(fù)出血,,病例梗概,70 歲老年男性，黑便一天，曾有雙膝骨關(guān)節(jié)炎的既往病史，口服布洛芬 800mg 一天兩次治療。其最初值得注意的生命體征是靜止心率 110/min，血壓 90/60mmHg。最初的紅細(xì)胞壓積顯著下

15、降為 22%?；颊弑皇杖?ICU 并靜脈生理鹽水予以復(fù)蘇，同時(shí)輸注了 2 個(gè)單位的濃集人類紅細(xì)胞。隨后按照 ICU 的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范給予了給予了 H2 受體拮抗劑(H2RA)靜脈注射。內(nèi)鏡下，可見(jiàn)十二指腸球部潰瘍以及暴露的血管（未出血），對(duì)于暴露的血管用加熱器探針行熱凝固術(shù) HPT)。當(dāng)內(nèi)鏡治療結(jié)束后，臨床醫(yī)療被認(rèn)為能進(jìn)一步降低額外的潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生率。,下列問(wèn)題應(yīng)特別予以考慮：,1．a(chǎn). 是否 H2RAs 能降低復(fù)發(fā)性潰瘍的出血？b. 是

16、否 H2RAs 能降低手術(shù)或者進(jìn)一步內(nèi)鏡治療的需要？c. 是否 H2RAs 能降低死亡率？2． a.是否質(zhì)子泵抑制劑(PPIs) 能降低復(fù)發(fā)性潰瘍的出血？b.是否質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)能降低手術(shù)或者進(jìn)一步內(nèi)鏡治療的需要？3．如果上述兩種治療方法中的一種有效，那么，是表明其對(duì)所有的消化性潰瘍出血的病人都有效，還是僅僅只有某些特定的病人才能從中獲益？,,根據(jù)內(nèi)鏡下的不同特征可以將病人再次發(fā)生消化性潰瘍出血的機(jī)率區(qū)分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)三個(gè)

17、等級(jí)。消化性潰瘍?cè)俪鲅陌l(fā)生率在潰瘍床清潔的病人中小于 4%，而在潰瘍床有扁平狀色素斑的病人則小于 7%2,3。相反，如果沒(méi)有經(jīng)過(guò)內(nèi)鏡治療，85%的存在活動(dòng)性出血的潰瘍患者、50%有未出血的可見(jiàn)血管以及 33%潰瘍底有血凝塊的潰瘍患者將會(huì)再次發(fā)生出血。,,內(nèi)鏡治療，包括 HPT，多極電凝電灼止血（MPEC）以及硬化劑注射療法已被證明在這些病人中存在再出血的高風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng) Meta 分析指出，內(nèi)鏡治療可降低 40%的患者再出血的幾率，

18、使 60%的患者免于外科手術(shù)治療并使死亡率降低 60% 。上述結(jié)果只適用于存在活動(dòng)性出血的潰瘍患者或者有未出血的可見(jiàn)血管的潰瘍患者。對(duì)于潰瘍基底部有血凝塊或色斑的患者則無(wú)法從內(nèi)鏡療法中獲益 。,,對(duì)H2RAs效用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其文獻(xiàn)納入應(yīng)符合下列選擇標(biāo)準(zhǔn)：(1)設(shè)計(jì)=隨機(jī)化試驗(yàn)，(2)總體=有消化性潰瘍出血的成年患者，(3)干預(yù)=安慰劑對(duì)照以及(4)結(jié)果=消化性潰瘍出血再發(fā)對(duì)PPIs效用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其文獻(xiàn)納入應(yīng)符合下列選擇標(biāo)準(zhǔn)：(1)設(shè)

19、計(jì)=隨機(jī)化試驗(yàn)，(2)總體=有消化 性潰瘍出血的成年患者，(3)干預(yù)=PPIs與H2Ras或者安慰劑對(duì)照以及(4)結(jié)果=消化性潰瘍出血再發(fā)，致需要外科手術(shù)或內(nèi)鏡治療或死亡,H2RAs 在消化性潰瘍出血患者中的研究,MEDLINE聯(lián)合以下關(guān)鍵詞AND AND AND （ AND AND AND ）搜索了1980-1999年間已發(fā)表的英語(yǔ)和非英語(yǔ)文獻(xiàn)，共找到文獻(xiàn)106篇。閱讀標(biāo)題和摘要后，僅有4篇文獻(xiàn)9-12符合選擇標(biāo)準(zhǔn)。由同一位

20、作者（W.P.）對(duì)這4篇文獻(xiàn)（1985年前后各2篇）進(jìn)行全文檢索閱讀，并利用這些文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步篩查了相關(guān)的研究，找到了一篇于1985年發(fā)表的Meta-分析。因此，1篇Meta-分析13以及2篇隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCTs) 構(gòu)成了我們?cè)u(píng)價(jià)H2RAs效用的資料。,PPI 治療消化性潰瘍出血的研究,MEDLINE和EMBASE搜索了1980-1999年間已發(fā)表的英語(yǔ)和非英語(yǔ)文獻(xiàn)。在EMBASE中，我們聯(lián)合了以下關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索，胃分泌抑制劑、

21、消化性潰瘍、胃出血、隨機(jī)或大型臨床試驗(yàn)（stomach secretion inhibitors, peptic ulcer, stomach hemorrhage, and random or major clinical studies.），共找到潛在性文獻(xiàn)34篇。在MEDLINE中的檢索項(xiàng)如下： AND AND or ，共找到可能的相關(guān)文獻(xiàn)45篇。所有的引文由同一位作者(P.S.)進(jìn)行重新檢索和復(fù)習(xí)后，共找到13篇相關(guān)引文。

22、利用這些文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步篩查了相關(guān)的研究，又找到了4篇相關(guān)引文。最后，我們手工檢索了1997-1999年間美國(guó)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)、美國(guó)胃腸內(nèi)窺鏡檢查學(xué)會(huì)以及美國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)院的年鑒，找到了1篇相關(guān)文獻(xiàn)。因此，本研究共檢索納入了18篇相關(guān)文獻(xiàn)。,,,,,,所有這些試驗(yàn)都符合可靠性試驗(yàn)的大部分規(guī)則(即，試驗(yàn)應(yīng)得出無(wú)偏倚的結(jié)論)。當(dāng)詮釋這些數(shù)據(jù)時(shí)，仍然需要考慮一些其所存在的局限性。由于Lin等的試驗(yàn)中采用的是單盲法，因而當(dāng)內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)復(fù)發(fā)的消化性潰

23、瘍出血再次鏡檢時(shí)，他們?cè)谥饔^上對(duì)內(nèi)鏡影像的評(píng)定可能會(huì)因?yàn)闆](méi)有被盲而受到影響。因此，試驗(yàn)可能會(huì)高估了PPIs在降低消化性潰瘍出血的再發(fā)方面的作用。Lau等的試驗(yàn)似乎設(shè)計(jì)良好并得出了有意義的數(shù)據(jù)，但由于該試驗(yàn)結(jié)果僅以摘要的形式發(fā)表，因此也不可能對(duì)其研究設(shè)計(jì)方案、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以及結(jié)果進(jìn)行完整的檢驗(yàn)。上述這些試驗(yàn)中，對(duì)再次出血的定義和評(píng)價(jià)方法各不相同。顯然，Hasselgren和Schafallitzky等在其試驗(yàn)使中用的術(shù)語(yǔ)“總體結(jié)局”和“治療

24、失敗”使各項(xiàng)研究間結(jié)果的比較變得困難。最后，上述兩項(xiàng)試驗(yàn)中，PPI試驗(yàn)組和對(duì)照組中有未出血的可見(jiàn)血管的患者以及有噴射性出血／滲血的患者的分布特征也是不一致的。,,盡管存在上述局限性，多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)都證明高劑量的PPI不但可降低消化性潰瘍出血的再次發(fā)生，降低再次內(nèi)鏡和外科手術(shù)治療，還可降低死亡率。臨床醫(yī)師在對(duì)病人使用這些數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)考慮一些其他的因素：(1) 這些數(shù)據(jù)不適用于潰瘍底較潔凈的患者以及未接受過(guò)內(nèi)鏡治療的消化性潰瘍患者；(2) 所

25、有試驗(yàn)都采用的是高劑量PPI靜脈給藥的方法（即. 這些數(shù)據(jù)不適用于低劑量或者口服PPI的患者）；(3) 試驗(yàn)對(duì)象的人種為斯堪的那維亞人和亞洲人，這也將限制試驗(yàn)結(jié)果在其它人種內(nèi)的推廣使用（例如，亞洲人種胃酸的低分泌量和對(duì)PPI的治療的反應(yīng)可能都有異于北美和西歐的患者）。（盡管如此，在權(quán)衡消化性潰瘍出血的后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)以及高劑量PPI預(yù)防這些有害結(jié)果的潛力后，我們認(rèn)為，高劑量PPI治療的相對(duì)成本仍然是很低的。）,低劑量 PPI 對(duì)未經(jīng)內(nèi)鏡治療

26、的消化性潰瘍出血患者治療作用的研究,,結(jié)論,高劑量的PPI治療方式可能有益于我們前述病例梗概中討論的患者。然而，這種治療方式在成本和風(fēng)險(xiǎn)方面有何不良影響？我們認(rèn)為，患者在治療上獲得的好處明顯超過(guò)了其所承受的治療成本和治療風(fēng)險(xiǎn)。報(bào)道顯示，靜脈內(nèi)使用PPI副作用最小。大部分費(fèi)用都來(lái)自于靜脈給藥治療（如，靜脈輸液管的費(fèi)用，護(hù)理費(fèi)用）。因此，與治療消化性 潰瘍?cè)俅纬鲅馁M(fèi)用相比，以PPI替代H2RA靜脈內(nèi)給藥看來(lái)更加便宜。,,,,在不能

27、進(jìn)行內(nèi)鏡治療的情況下，是否仍然值得使用PPI治療？若不能經(jīng)靜脈途徑給予PPI治療，口服PPI的治療是否仍然有用？,,基于Khuroo等的數(shù)據(jù)，當(dāng)患者潰瘍基底有血凝塊或非出血的可見(jiàn)血管時(shí)，答案是肯定的。然而，與接受了內(nèi)鏡治療的患者經(jīng)靜脈途徑使用PPI治療相比，上述證據(jù)卻顯得有些蒼白無(wú)力。盡管如此，多個(gè)小樣本的臨床試驗(yàn)都說(shuō)明了低劑量的PPI的使用不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，口服PPI制劑較靜脈給予H2RAs制劑這種最常用的替代療法便宜，并且

28、，較口服PPI制劑而言，靜脈使用H2RAs有更重的不良反應(yīng)。因此，我們認(rèn)為，當(dāng)靜脈使用PPI和／或內(nèi)鏡治療不可行時(shí)，口服PPI的好處遠(yuǎn)優(yōu)于其所帶來(lái)的成本及副作用。,,最后，應(yīng)注意避免對(duì)消化性潰瘍出血患者經(jīng)靜脈途徑使用H2RA。在前述病例中，該上消化道出血患者被收入ICU后，按照ICU的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范給予了H2RAs靜脈注射。盡管我們?cè)谠S多醫(yī)院都發(fā)現(xiàn)了這種習(xí)慣，循證的結(jié)果卻顯示經(jīng)靜脈途徑使用H2RA并未對(duì)出血的再發(fā)和外科手術(shù)的需要產(chǎn)生影響。仔細(xì)