1、第23章 治療充血性心力衰竭的藥物Treatment of chronic or congestive heart failure 呂俊華,Key points1. 了解心衰時的病理生理。2. 掌握強心苷藥物(地高辛)的強心作用、作用機制、臨床適應癥及主要不良反應和心臟毒性的防治。 掌握ACEI類和β-受體阻斷藥治療心衰的機制, 以及其他血管擴張藥物和利尿藥治

2、療心衰的機制及應用注意。,Brief description 慢性或充血性心力衰竭 Chronic or congestive heart failure，CHF多種心臟病的終末階段，指在有適當靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體組織所需的一種病理狀態(tài)，又稱超負荷心肌病。其5年存活率僅50%。,Causes of developing CHF心肌?。喝缧募⊙?、擴張型心肌病，廣泛前壁心肌梗死等；高血壓、瓣膜病變、肥

3、厚型心肌病、肺動脈高壓或縮窄性心包炎等引起心室負荷過重及心室舒張充盈受限。,Clinical symptoms心肌收縮力? ?動脈系統(tǒng)供血不足、靜脈系統(tǒng)淤血?前后負荷?、耗氧量?、心率?、心輸出量?、組織缺血、肺淤血等——乏力、呼吸短促、外周水腫或肺水腫。,Purpose of treating CHF,傳統(tǒng)目標：僅限于緩解癥狀，改善血流動力學變化現(xiàn)代目標：除上述目標外，還應能防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量、降低患

4、者死亡率和改善預后。,第1節(jié) Pathology of CHF and the classifications,功能變化：收縮性減弱心率加快前后負荷及心肌耗氧量增加心臟收縮和舒張功能障礙 結構變化：心肌細胞凋亡ECM各種成分增多心肌肥厚與重建(remodeling),神經(jīng)內(nèi)分泌變化 - 交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心收縮力增強、血管收縮等 - 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：血管收 縮

5、、心肌肥厚等 - 精氨酸加壓素增多：血管收縮 - 內(nèi)皮素增多 - 腫瘤壞死因子增多 - 其他：心房鈉尿肽(ANF)增加、一氧化氮(NO)減少等,心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導的變化 - 心肌β1受體下調(diào)：保護心臟免受過多的去甲腎上腺素之害 -β1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少/活性降低 -G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)增加:受體被磷酸化后再與一抑制蛋白(阻礙素)結合，從而與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏,A

6、cting points of the drugs,加強心肌收縮力： 即正性肌力作用藥(positive inotropic drugs)：強心苷 、非強心苷類的正性肌力作用藥（?受體激動藥、磷酸二酯酶抑制藥）擴血管及逆轉(zhuǎn)心肌肥厚： 血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI) 降低前后負荷： 擴血管藥、利尿藥,Classifications,強心苷類：地高辛等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥：卡托普利

7、，氯沙坦等利尿藥：呋塞米，氫氯噻嗪等其他治療CHF的藥物：（1）β受體阻斷藥：普萘洛爾，卡維洛爾等（2）鈣拮抗藥：氨氯地平等（3）非強心苷類正性肌力藥物：米力農(nóng)等（4）其他擴血管藥：硝酸甘油，硝普鈉等,第2節(jié) 強心苷類 cardiac glycosides,是一類有強心作用的苷類化合物，主要來源于植物；藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（lanatoside）和毒毛花苷K（strop

8、hantin K）。一級強心苷：含于植物中的天然成分；二級強心苷：一級心苷加堿水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成。,Relationshipbetween the structure andeffect,苷元：強心所必需，有三個活性部位 -C3位點有β-羥基； -C14位點有β-羥基； -C17位連接β構型的不飽和內(nèi)酯環(huán)；糖：葡萄糖和洋地黃毒糖，無強心作用，但可影響強心苷的藥動學特點,地

9、高辛（ digoxin ）Pharmacological actions,正性肌力作用對神經(jīng)-激素的作用對電生理特性的影響對腎臟及對CNS的作用對心電圖的影響,Positive inotropic actions,選擇性作用于心肌，加強心肌收縮力??心輸出量 增加?動脈供血增多、心臟排空完全?心衰癥狀被 糾正。特點：提高心肌收縮最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷。增加心衰患者的心輸出

10、量降低心衰患者的氧耗量,Factors influencing myocardiac contraction,收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白：肌動蛋白(actin)、肌凝蛋白(myosin)、Ca2+調(diào)蛋白(troponin)等物質(zhì)代謝與能量供應：O2 、三羧酸循環(huán)、ATP等Ca2+：強心苷對前二者無直接影響，只能增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca2+,Mechanism of action,增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca2+量治療量強心苷?適度抑

11、制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷受體） ? Na+-K+主動交換??胞內(nèi)Na+?、K+?? Na+-Ca2+雙向交換??Na+外流?、Ca2+內(nèi)流??胞內(nèi)Ca2+??心肌收縮力?中毒量強心苷?強烈抑制Na+、K+-ATP酶? 胞內(nèi)Na+、Ca2+??? K+???心肌細胞自律性?、傳導性??心律失常,,,苷,Acting on the nerves and hormones,治療量地高辛：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性增強

12、迷走神經(jīng)活性：敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器、興奮迷走中樞而增強迷走神經(jīng)傳出沖動、增強心肌對乙酰膽堿的敏感性等中毒量地高辛：增強交感神經(jīng)活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常的發(fā)生,Acting on the kidney and CNS,腎臟：對心衰患者利尿明顯：增加腎血流對正常人或非心性水腫患者有輕度利尿作用：抑制腎小管細胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收。神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量興奮 CTZ引起嘔吐增強交感神經(jīng)

13、活性致心律失常中樞神經(jīng)興奮癥狀：行為失常、譫妄等,Influences on the electrocardiogram,治療量T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與動作電位2相縮短有關。隨之P-R間期延長，說明房室傳導減慢。Q-T間期縮短，反映心室收縮期縮短，提示浦肯野纖維ERP及APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常,Clinical uses,Treatment of cardiac

14、dysfunction Some arrhythmias心房顫動心房撲動,地高辛治療CHF的特點各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別.對瓣膜病、高血壓病、先心等所致CHF療效較好。對繼發(fā)于甲亢、嚴重貧血、VitB1缺乏等引起的CHF療效較差：此時心肌能量產(chǎn)生有障礙。,對肺源性心臟病、嚴重心肌損傷、活動性心肌炎等引起的CHF療效差：此時心肌缺氧不但能量產(chǎn)生障礙，而且興奮性增高易發(fā)生毒性反應。對機械阻塞性心衰，如縮

15、窄性心包炎、心包積液、重度二尖瓣狹窄等引起的CHF基本無效。,地高辛治療CHF的優(yōu)缺點,優(yōu)點：應用方便，每日口服一次即可。長期久用療效不減。一般有效劑量毒副反應并不嚴重。缺點：沒有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙,Treating the arrhythmia,心房顫動：通過抑制房室傳導，使較多沖動不能穿透房室結到達心室而隱匿在房室結中，減少心室頻率。心房撲動：通過縮短不應期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再發(fā)揮治療房顫的作用。

16、顫動時的興奮沖動較撲動為弱，易被強心苷抑制房室傳導作用所阻斷，可使心室率易于控制。,Adverse reactions,胃腸道：厭食、惡心、嘔吐等。注意與心衰未控制的癥狀相區(qū)別。神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、頭痛、疲倦、失眠、色視障礙（黃視癥、綠視癥、復視等，應停藥）。心臟毒性反應：各種心律失常，危險過速性心律失常：室性早搏、二聯(lián)、三聯(lián)律、陣發(fā)性心動過速甚至室顫。與心肌細胞內(nèi)失K+有關。過緩性心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、

17、房室傳導阻滯。,Prophylaxes of the Adverse reactions,根據(jù)患者年齡、腎功能、心臟狀況等制訂用藥方案，并根據(jù)臨床反應調(diào)整劑量。注意避免誘發(fā)因素電解質(zhì)紊亂：低K+、低血鎂、高Ca2+等。K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體。疾病因素：甲低、嚴重心衰、嚴重心肌損害等易引起中毒。肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。警惕中毒先兆癥狀：如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動過緩（少于60bpm）、色視障礙等。,

18、Treatment of cardiac glycoside toxicity,及時停用強心苷補K+：輕者口服，重者靜滴；可減少強心苷與受體結合，阻止毒性發(fā)展。使用抗心律失常藥頻發(fā)室早、室速： Phenytoin sodium 、 Lidocaine竇性心動過緩、房室傳導阻滯：Atropine地高辛抗體的Fab片段：與強心苷有強大選擇性結合力,Route of administration,目前傾向于小劑量化，一般采用無負荷量

19、(no-loading dose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg （0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達到Css.腎功能減退、老人、缺血性心臟病、心肌病、肺心病等患者劑量應減少.,Other cardiac glycosides洋地黃毒苷：口服生物利用度高，作用時間長（t1/2>7天），作用較弱。去乙酰毛花苷（西地蘭）：生物利用度低，作用較強，作用時間短，靜脈注射給藥，用于急性心衰；毒

20、毛花苷K：強心作用最強，作用短，不做口服，靜脈給藥治療重危心衰。,第3節(jié)Angiotensin-converting-enzyme inhibitors(ACEI) and receptor blockers ACEI： 卡托普利（captopril） 依鈉普利（enalapril） 貝鈉普利（benazapril） 培哚普利（perindopril） 雷米普利（ramipril） 福辛普

21、利（fosinopril）,Mechanism of treating CHF,抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成減少，醛固酮生成減少緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解減少降低兒茶酚胺、加壓素、ET1的含量等改善血流動力學：降低全身血管阻力，增加心排出量，降低室壁張力，增加腎血流等；抑制并逆轉(zhuǎn)心肌及血管的增生、肥厚。,,,PGI2,NO,抗增殖、抗肥厚,逆轉(zhuǎn)重構的機制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他們參與細胞生長

22、、分化、增生的調(diào)控AngII具有促生長和激活某些原癌基因的作用，通過原癌基因促進細胞生長、增殖，對重構起了主要中介作用ACEI減少了AngII的形成，當可防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構肥厚,Clinical uses of ACEI,90年代后的幾個大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運動耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率.廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎治療藥物之一.,

23、AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點,不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngII不良反應較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等?？笴HF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）, 維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,厄貝沙坦（irbesartan）,第4節(jié) Diuretics,Actions：促進水鈉排泄，降低心臟的前后負荷，消除或緩解靜

24、脈系統(tǒng)淤血及其所致的肺水腫和外周水腫Uses：輕度CHF，單用利尿藥效果好中度CHF，口服袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用重度CHF或急癥：靜脈注射大劑量呋塞米,第5節(jié)其他治療CHF的藥物,CHF treated with ?receptor blockers 對CHF的治療學概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。 Mechanisms： - 促使衰竭心肌細胞的?受體密度上調(diào), 恢復心肌對兒茶酚胺的敏感性；,-

25、 糾正由于交感支配不均勻造成心室壁局部異常運動，從而恢復心肌舒縮協(xié)調(diào)性,改善心肌弛緩性、充盈和順應性； - 抑制交感神經(jīng)介導血管收縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應； - 降低血中兒茶酚胺,改善由于兒茶酚胺持久增高引起的代謝和心血管損害； - 降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟作功，并糾正衰竭心肌中異常的細胞內(nèi)Ca2+的作用。,?受體阻斷藥治療CHF時應注意：以NYHA心功能分類II-III

26、級的患者為對象，基礎病因為擴張型心肌病者尤為合適觀察的時間應比較長：3個月，慢性效果顯著治療應從小劑量開始應合并應用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等嚴重心動過緩、傳導阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用,CHF treated with Calcium channel blocker,短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF的治療長效鈣拮抗藥如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時不伴有不

27、利的神經(jīng)激素方面的作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。此外，該藥還有抗動脈粥樣硬化、抗TNF-α及IL等作用。,Other positive inotropic drugs,Phosphodiesterase inhibitors米力農(nóng)(milrinone)等的特點:抑制PDEIII，明顯提高細胞內(nèi)cAMP的含量，增加心肌收縮力，擴張動、靜脈。作用強、持久，無耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)。長期應用由于嚴重的副作用如血小板減少、致死性心律失常、縮短壽命等而

28、不宜長期給藥。臨床僅適用于重癥或?qū)ΤＲ?guī)洋地黃治療反應差的心衰患者，作短期靜脈給藥。,Vasodilators硝酸酯類：主要舒張靜脈，降低前負荷，略降后負荷，可明顯減輕呼吸困難等癥狀，但耐受性限制了其應用肼屈嗪：主要舒張小動脈，降低后負荷。久用可激活RAAS。硝普鈉：舒張動、靜脈，降低前、后負荷，作用強而迅速，用于危急病例哌唑嗪：舒張動、靜脈，降低前、后負荷，久用效果差。,Questions1. 治療慢性心功能不全的藥