1、藥物性肝損傷病例展示及要點解析,病例分享,,男性，53歲 ；職業(yè)：教師患者曾有結核接觸史，半年前體檢發(fā)現(xiàn)γ-干擾素釋放試驗陽性，胸片未見明顯異常，接診醫(yī)生建議患者進行預防用藥。預防用藥前肝功能檢測正常，隨后予以異煙肼口服（300mg/天）。異煙肼口服近70天后患者出現(xiàn)黃疸，全身不適，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，其家庭主治醫(yī)生考慮急性肝功能異常建議患者住院治療?；颊呒韧∈罚瑹o慢性疾病史，無病毒性肝炎史，無酗酒史，黃疸癥狀出現(xiàn)

2、前除服用異煙肼外，無其他用藥史。,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,入院后診斷經(jīng)過,HR 106次/分，BP 159/98mmHg，T 37.4℃神清，皮膚、鞏膜重度黃染，肝掌（-），蜘蛛痣（-）。雙肺呼吸音清，雙肺未聞及干濕性啰音。心音有力，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及器質(zhì)性雜音及心包摩擦音。未觸及腫大淋巴結。腹平軟，肝脾肋下未觸及，全腹未觸及包塊，移動性濁音陰性，腸鳴音無

3、異常。,體格檢查,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,入院后診斷經(jīng)過,實驗室檢查1（入院時）,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,實驗室檢查2（入院時）,,＞180,入院后診斷經(jīng)過,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,影像學檢查,入院時,住院后12

4、天,住院后18天,入院后即便停止服用異煙肼，肝臟仍舊進行性萎縮,入院后診斷經(jīng)過,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,病理檢查,A: HE 20X, 肝細胞氣球樣變性；B:HE 40X, 細胞及微管膽汁淤積伴細胞氣球樣變性,診斷：異煙肼誘導的肝損害,入院后診斷經(jīng)過,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,入院后治療,

5、臥床休息，對癥支持停用異煙肼保肝降酶退黃處理 熊去氧膽酸，復方甘草酸苷,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,療效觀察,預后,患者于入院后14天出現(xiàn)急性肝衰竭，立即予以血漿置換治療，同時建議患者及其家屬行肝移植。經(jīng)過3天的血漿置換患者血氨水平有所下降但總膽紅素仍未改善。入院后4個月患者在未等來肝源的情況下最終去世。,Miyazawa S et al.

6、Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,藥物性肝損傷(DILI)發(fā)病率高,,世界范圍內(nèi)，每年藥物性肝損的發(fā)病率為13.9/100000-24.0/1000001美國：藥物性肝病發(fā)生率約占急性肝功能衰竭的13%1我國：藥物性肝病發(fā)生率占急性肝炎住院病例的10%2,1.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257.2.厲有名. 中華

7、肝臟病雜志.2004;7(12):445-446.,藥物性肝損傷患者年齡構成比,構成比(%),Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257,,40歲以上患者占74.1%,中國DILI數(shù)據(jù)-抗結核藥物居首位,匯總1994-2011年公開發(fā)表的279項中國DILI研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構成狀況,13,Eur J Gast

8、roenterol Hepatol.2013; 25:825–829.,,最常見的五類藥物依次為 1. 抗結核藥-31.3% 2. 中草藥-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾體抗炎藥-7.6% 5. 抗腫瘤藥-4.7%,抗結核藥所致藥物性肝損傷（DILI）是指在使用抗結核藥過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應所致病理過程。,可以表現(xiàn)為無癥狀丙氨酸轉氨

9、酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表現(xiàn)，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細胞壞死（肝衰竭甚至危及生命），少數(shù)患者可表現(xiàn)為慢性肝炎,ALT>2倍正常值上限（ULN）或結合膽紅素>2倍ULN；或天冬氨酸轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素同時升高，且至少1項>2倍ULN,,抗結核藥所致藥物性肝損傷,部分患者因此不得不中止抗結核治療從而影響結核病的治療效果臨床醫(yī)生應高度重視這個問題,DILI 發(fā)生率,異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、

10、利福布汀利福噴丁、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉等發(fā)生DILI的頻率較高,抗結核藥所致DILI的發(fā)生率,氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇、氯法齊明、克拉霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等發(fā)生DILI的頻率較低,氨基糖苷類、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸和利奈唑胺等鮮見DILI的報道,Hosford JD et al. Tuberculosis (Edinb) 95 (2): 112-22, 2015,,明確危險因素可以預防和早期發(fā)現(xiàn)DILI,抗結核藥所致DILI的

11、相關危險因素,乙酰化狀態(tài)：慢乙?；瘋€體易發(fā)生DILI，發(fā)生率明顯高于快乙?；停乙装l(fā)生嚴重DILI基因多態(tài)性：N-2酰轉移酶2、細胞色素P450和谷胱甘肽S-轉移酶基因多態(tài)性可能與抗結核藥所致DILI有關,Baghaei P, et al. Am J Ther, 2010, 17: 17-22.Babal?k A , et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,抗結核藥所致DILI的確切機制尚

12、不清楚，總體來看，其機制與其他DILI無明顯差別。主要有2種機制,,直接毒性,特異質(zhì)性,藥物所產(chǎn)生的代謝物對肝臟的直接毒性作用，即可預見性DILI,特異質(zhì)性肝損傷，即不可預見性DILI,抗結核藥所致DILI的發(fā)生機制,Sotsuka T, et al. In Vivo, 2011, 25: 803-812.,特異質(zhì)性DILI主要機制屬于超敏反應,抗結核藥所致DILI的發(fā)生機制,Sotsuka T, et al. In Vivo, 201

13、1, 25: 803-812.,,,ALT / ULN,輕度,2,3,抗結核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)各異且無特異性，可以為無癥狀性肝酶增高，也可以有肝炎樣表現(xiàn)甚至肝衰竭多發(fā)生在用藥后1周至3個月內(nèi)，分別在1~2周和2個月左右出現(xiàn)高峰期，其表現(xiàn)形式有以下幾種,,,,,,,,,加重,無癥狀,,,,,,急性亞急性肝功能衰竭,超敏反應性肝損傷,急性肝炎或肝細胞損傷,肝適應性反應,急性膽汁淤積表現(xiàn),明顯增高,有,膽紅素,無,抗結核藥所致

14、DILI的臨床表現(xiàn),Kumar R, et al Hepatology, 2010, 51: 1665-1674.,診斷標準（確診病例）,①發(fā)生時間：與DILI發(fā)病規(guī)律相一致，初次用抗結核藥物后，多數(shù)肝損傷發(fā)生在5 d至2個月，有特異質(zhì)反應者可發(fā)生在5 d以內(nèi)。②臨床過程：停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復，肝細胞損傷型患者血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降>50％為高度提示，在30d內(nèi)下降≥50％為重要提示；膽汁淤積型患者血清AL

15、P或總膽紅素峰值水平在180d內(nèi)下降≥50％為重要提示。③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。④再次用藥反應陽性：有再次用藥后肝損傷復發(fā)史，肝酶活性水平升高≥2倍ULN。,符合①+②+③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為抗結核藥所致DILI。,Kumar R, et al Hepatology, 2010, 51: 1665-1674.,診斷標準（疑似病例，采用RUCAM量表）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,,,治療前應綜合評估患者的 結核病病情、肝損傷程度、相關危險因素及全身狀況等,僅ALT<3倍ULN，無明顯癥狀、無黃疸 可在密切觀察下保肝治療并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結核藥物,ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2ULN應停用有關抗結核藥物，保肝治療，密切觀察,ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、 乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN應立即停用所有抗結核藥

17、 物， 積極保肝治療，嚴重肝損傷患者應住院采取綜合治療措施有肝功能衰竭表現(xiàn)時應積極采取搶救措施。,No.1,No.2,No.3,No.4,抗結核藥所致DILI的處理原則,Devarbhavi H. Trop Gastroenterol, 2011, 32: 167-174.,,,,抗結核藥所致DILI是影響抗結核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發(fā)生。,3,2,6,5,1,4,,抗結核藥所致DILI的預防,Kesha

18、vjee S, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16: 596-603.Babal?k A, et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,,,,抗結核藥所致DILI是影響抗結核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發(fā)生。,3,2,6,5,4,,抗結核藥所致DILI的預防,Keshavjee S, et al. Int J Tuberc Lung

19、Dis, 2012, 16: 596-603.Babal?k A, et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,,,,抗結核藥所致DILI是影響抗結核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發(fā)生。,3,6,5,4,,抗結核藥所致DILI的預防,Keshavjee S, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16: 596-603.Babal?k A,

20、et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,,,,抗結核藥所致DILI是影響抗結核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發(fā)生。,6,5,4,,抗結核藥所致DILI的預防,Keshavjee S, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16: 596-603.Babal?k A, et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-1

21、44.,,,,抗結核藥所致DILI是影響抗結核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發(fā)生。,6,5,,抗結核藥所致DILI的預防,Keshavjee S, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16: 596-603.Babal?k A, et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,,,,抗結核藥所致DILI是影響抗結核治療成敗的重要因素之一，有效的預

22、防可減少DILI的發(fā)生。,6,,抗結核藥所致DILI的預防,Keshavjee S, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16: 596-603.Babal?k A, et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,01,02,03,04,05,06,07,08,抗結核藥所致DILI的治療,中華結核和呼吸雜志.2013;36(10):732-736.,肝功能恢復中和

23、恢復后抗結核藥物應用,美國胸科學會： 當ALT降至2倍ULN以下時，可考慮重新加用利福平，合用或不合用乙胺丁醇，3- 7 d后加用異煙肼，在此期間及時檢測相關生化指標，若再次出現(xiàn)肝功能異常，應停用最后所加藥物，待肝臟生化指標恢復正常后逐步調(diào)整或更改抗結核治療方案。,英國胸科學會： 發(fā)生DILI后，待肝功能完全恢復正常，可先試用異煙肼，開始為100 mg/d，4 d內(nèi)逐漸加至足量；第8天加用利福平，開始為

24、150 mg/d，至第11天加至足量；第15天加用吡嗪酰胺，開始為500 mg/d，至第18天加至足量。,Saukkonen JJ, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174: 935-952.Babal?k A , et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,肝功能恢復中和恢復后抗結核藥物應用,對于僅表現(xiàn)為單純ALT升高的肝損傷患者 待AL

25、T降至<3倍ULN時，可加用鏈霉素或阿米卡星、異煙肼和乙胺丁醇，每周復查肝功能，若肝功能進一步恢復則加用利福平或利福噴丁，待肝功能恢復正常后，視其基礎肝臟情況等考慮是否加用吡嗪酰胺,,對于肝損傷合并過敏反應（同時有發(fā)熱、皮疹等）的患者 待機體過敏反應全部消退后再逐個試用抗結核藥物，試藥原則：可先試用未曾用過的藥物，此后按照藥物致敏可能性由小到大逐步試藥,對于ALT升高伴有總膽紅素升高或黃疸等癥狀的患者 待AL

26、T降至<3倍ULN及總膽紅素<2倍ULN時，可加用鏈霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥物，若肝功能進一步恢復則加用異煙肼，待肝功能恢復正常后，視其結核病嚴重程度及基礎肝臟情況等考慮是否加用利福噴丁或吡嗪酰胺,中華醫(yī)學會結核病分會建議：,中華結核和呼吸雜志.2013;36(10):732-736.,,,大部分抗結核藥所致DILI患者經(jīng)過正確、及時的治療可以治愈，僅有少數(shù)患者發(fā)展成肝功能衰竭，嚴重者可致死亡，病死率報道不一,

27、對氨基水楊酸鈉過敏反應者如不及時停藥可發(fā)生重癥肝炎，病死率可達21%。溶血進行性加重者的病死率更高,年齡、性別、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影響抗結核藥所致DILI的預后，而抗結核治療時間、肝性腦病和腹水、血清膽紅素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原時間標準化比值及白細胞計數(shù)等均與DILI預后有關，伴有黃疸、肝性腦病和腹水的患者病死率較高,抗結核藥所致DILI的預后,Sun Q, et al. Pharmacoepid