1、低增生性急性白血病,大頭醫(yī)生,編輯整理,英文名稱(chēng),hypoproliferative acute leukemia,別名,白血病前期；冒煙性白血??；HAL,類(lèi)別,血液科/白細(xì)胞疾病/白血病,ICD號(hào),C95.7,概述,低增生性急性白血病(hypoproliferative acute leukemia，HAL)是急性白血病(AL)中的一種少見(jiàn)類(lèi)型。絕大多數(shù)急性白血病患者骨髓增生程度在活躍以上，約10%左右的急性白血病發(fā)病時(shí)為全血細(xì)胞減少

2、，外周血可無(wú)幼稚細(xì)胞，無(wú)肝脾淋巴結(jié)腫大，骨髓活檢增生減低，幼稚細(xì)胞比例占5%～75%。這類(lèi)患者常被稱(chēng)為“冒煙性白血病”或白血病前期。但由于其臨床特點(diǎn)與增生活躍的急性白血病相似，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為稱(chēng)之為低增生性白血病(hypoproliferative leukemia)更為合適。,概述,其特點(diǎn)為骨髓增生低下，但原始細(xì)胞仍＞30%。HAL對(duì)化療耐受性差，緩解率低，預(yù)后不佳。 HAL絕大多數(shù)見(jiàn)于急性髓細(xì)胞白血病(AML)，占AML的5%

3、～10%，患者年齡通常大于50歲。部分HAL由骨髓增生異常綜合征(MDS)轉(zhuǎn)化而來(lái)，或以往曾接受化療或放療，即屬繼發(fā)性白血病。由于HAL化療效果差，故有作者主張及早進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植，已有成功的報(bào)道。但HAL發(fā)病時(shí)，多數(shù)患者已超過(guò)50歲，適合于移植者很少。,流行病學(xué),約75%的患者年齡在50歲以上，男∶女＝3∶1,占AML的5%～10%。,病因,人類(lèi)白血病的確切病因至今未明，許多因素被認(rèn)為和白血病發(fā)生有關(guān)。病毒可能是主要因素，此外尚

4、有遺傳、放射、化學(xué)毒物或藥物等因素。 1.病毒 已證實(shí)雞、小鼠、貓、牛和長(zhǎng)臂猿等動(dòng)物的自發(fā)性白血病組織中可分離出白血病病毒，為一種反轉(zhuǎn)錄病毒，在電鏡下大多呈C型形態(tài)。反轉(zhuǎn)錄病毒是RNA病毒，進(jìn)入細(xì)胞漿去掉被膜后釋放出RNA。在反轉(zhuǎn)錄酶的作用下，以病毒RNA為模板轉(zhuǎn)錄為互補(bǔ)DNA(即前體病毒DNA)，再經(jīng)過(guò)DNA依賴(lài)性DNA多聚酶的作用形成前病毒DNA。,病因,前病毒DNA能整合到宿主細(xì)胞的DNA內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，但不影響宿主細(xì)胞的生

5、存。人類(lèi)白血病的病毒病因研究已有數(shù)十年的歷史，但至今只有成人T細(xì)胞白血病肯定是由病毒引起的。1976年日本高月清首先報(bào)道成人T細(xì)胞白血病/淋巴/淋巴瘤(ATL)，以后的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)日本西南部、加勒比海區(qū)域及中部非洲為高發(fā)流行區(qū)。1980年在ATL細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)ATL相關(guān)抗原，并在電鏡下發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒。美國(guó)Gallo和日本的日昭賴(lài)夫分別從病人培養(yǎng)細(xì)胞株中分離出C型反轉(zhuǎn)錄RNA病毒，分別命名為HTLV-1和ATLV，以后證實(shí)二者是一致的。

6、,病因,這是對(duì)人類(lèi)白血病病毒病因研究的重大貢獻(xiàn)。ATL高發(fā)區(qū)也是HTLV-1感染的高發(fā)區(qū)，日本血清流行病學(xué)調(diào)查表明流行區(qū)40歲以上健康人群中HTLV-1抗體陽(yáng)性率達(dá)6%～37%，而非流行區(qū)抗體陽(yáng)性率僅0～0.015%。HTLV-1具有傳染性，可通過(guò)乳汁母嬰傳播，通過(guò)性交和輸血傳播。我國(guó)曾毅等對(duì)28省、市、自治區(qū)進(jìn)行人群血清流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)8例HTLV-1抗體陽(yáng)性者大都系日本人或與其有密切接觸者。1989年呂聯(lián)煌在福建沿海地區(qū)發(fā)現(xiàn)HTL

7、V-1小流行區(qū)。,病因,其他病毒如HTLV-2和毛細(xì)胞白血病、EB病毒和ALL-L3亞型(Burkitt白血病/淋巴瘤)的關(guān)系尚未完全肯定。其他類(lèi)型的白血病尚無(wú)法證實(shí)其病毒病因，并不具有傳染性。 2.放射 電離輻射有致白血病作用，其作用與放射劑量大小和照射部位有關(guān)。一次大劑量或多次小劑量照射均有致白血病作用。全身照射特別是骨髓受到照射，可致骨髓抑制和免疫抑制，照射后數(shù)月仍可觀察到染色體斷裂和畸變。1945年日本廣島和長(zhǎng)崎遭原子

8、彈襲擊后幸存者中，發(fā)生白血病數(shù)較未輻射地區(qū)高30和17倍。,病因,放射治療強(qiáng)直性脊柱炎和32P治療真性紅細(xì)胞增多癥，白血病的發(fā)生率均較對(duì)照組為高。據(jù)我國(guó)1950～1980年調(diào)查，臨床X線工作者白血病的發(fā)病率為9.61/10萬(wàn)(標(biāo)化率9.67/10萬(wàn))，而其他醫(yī)務(wù)人員為2.74/10萬(wàn)(標(biāo)化率2.77/10萬(wàn))。放射可誘發(fā)AML、ALL和CML，但未見(jiàn)CLL，并且發(fā)病前常有一段骨髓抑制期，其潛伏期約為2～16年。診斷性照射是否會(huì)致白血病尚

9、無(wú)確切根據(jù)，但孕婦胎內(nèi)照射可增加出生后嬰兒發(fā)生白血病的危險(xiǎn)性。 3.化學(xué)物質(zhì) 苯致白血病的作用比較肯定，在1～10ppm可引起染色體損害，124～200ppm有致白血病作用。,病因,苯致急性白血病以AML和AEL為主，后者占相當(dāng)比例，值得引起注意，并且在出現(xiàn)白血病的臨床表現(xiàn)之前常有一階段骨髓抑制期，類(lèi)似MDS。苯致慢性白血病主要為CML，未見(jiàn)CLL。烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑和細(xì)胞毒藥物可致繼發(fā)性白血病也較肯定，稱(chēng)治療相關(guān)性白

10、血病(t-AL)，尤其是前二類(lèi)藥物。多數(shù)t-AL在原有淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤和易產(chǎn)生免疫缺陷的惡性腫瘤經(jīng)長(zhǎng)期烷化劑治療后發(fā)生，發(fā)病間隔2～8年?；熞鸬睦^發(fā)性白血病以AML為主，且發(fā)病前常有一個(gè)全血細(xì)胞減少期。,病因,近年來(lái)國(guó)內(nèi)陸續(xù)報(bào)道乙雙嗎啉致繼發(fā)性白血病近百例，該藥用于治療銀屑病，是一種極強(qiáng)的致染色體畸變物質(zhì)。服乙雙嗎啉后1～7年發(fā)生白血病(中位數(shù)4年)。乙雙嗎啉所致的白血病主要為AML，M3居多。有報(bào)道吸煙和白血病的發(fā)病有關(guān)。

11、 4.遺傳因素 某些白血病的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。單卵雙胎如一人患白血病另一人患白血病的機(jī)會(huì)為20%。家族性白血病占白血病例總數(shù)的7‰，偶見(jiàn)先天性白血病。部分嬰兒白血病認(rèn)為與遺傳因素相關(guān)，常伴有11q23(MLL)異常。,病因,某些遺傳性疾病常伴較高的白血病發(fā)病率，包括Down、Bloom、Klinefeher、Fan-coni和Wiskott Aldrich綜合征等，如Down綜合征的急性白血病發(fā)生率比一般人群高20倍。上述多數(shù)遺傳性

12、疾患具有染色體畸變和斷裂，但絕大多數(shù)白血病不是遺傳性疾病。,發(fā)病機(jī)制,白血病是一組造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，累及造血細(xì)胞的水平不一，如對(duì)AML而言可以是多能干細(xì)胞，也可以是粒-單核細(xì)胞祖細(xì)胞，白血病細(xì)胞失去進(jìn)一步分化成熟的能力，阻滯在較早階段。ALL主要累及淋系，髓系幾乎均無(wú)惡性，阻滯發(fā)生在淋系較早階段。造血細(xì)胞發(fā)生白血病變的機(jī)制仍不清楚，某些染色體異常與白血病的發(fā)生有直接關(guān)系，染色體斷裂和易位可使癌基因的位置發(fā)生移動(dòng)和被激活

13、，染色體內(nèi)基因結(jié)構(gòu)的改變可直接引起細(xì)胞發(fā)生突變。,發(fā)病機(jī)制,白血病細(xì)胞染色體重排對(duì)細(xì)胞癌基因結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)發(fā)生改變，使基因產(chǎn)物發(fā)生質(zhì)和量的改變，后者可能和白血病的發(fā)生和維持有一定關(guān)系。如APL(M3)伴t(15；17)，使位于17號(hào)染色體上的維A酸受體α(RARα)基因與位于15號(hào)染色體上的早幼粒細(xì)胞白血病(PML)基因發(fā)生融合，形成PML/RARα融合基因，其蛋白產(chǎn)物可阻斷粒細(xì)胞的分化。這是APL發(fā)病和全反式維A酸治療有效的分子機(jī)制。如C

14、ML的Ph染色體即t(9；22)，形成BCR/ABL融合基因，其編碼的蛋白具有較高的酪氨酸激酶活性，能刺激造血細(xì)胞增殖。,發(fā)病機(jī)制,如ALL-L3伴t(8；14)導(dǎo)致8號(hào)染色體上的C-MYC基因與14號(hào)染色體上的免疫球蛋白重鏈基因并列，染色體易位使C-MYC基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生改變，從而破壞了與C-MYC蛋白有關(guān)的正常網(wǎng)絡(luò)，C-MYC基因激活或過(guò)度表達(dá)引起腫瘤的發(fā)生。白血病的發(fā)生可能有一個(gè)過(guò)程，有些急性白血病是在骨髓增生異?；蚬撬柙鲋嘲Y的基礎(chǔ)

15、上發(fā)生的。白血病引起正常血細(xì)胞減少、造血衰竭的機(jī)制復(fù)雜，不僅有骨髓白血病細(xì)胞的排擠，可能還有細(xì)胞和體液介導(dǎo)的造血抑制。,臨床表現(xiàn),患者大多為老年人,隱匿起病，以頭暈、乏力、心悸、氣短等貧血癥狀最為多見(jiàn)。皮膚、黏膜出血常見(jiàn)，以輕、中度出血為主。少數(shù)患者以發(fā)熱、感染為臨床特征。白血病細(xì)胞浸潤(rùn)的征象較輕，淋巴結(jié)、肝、脾一般不腫大。,并發(fā)癥,1.感染、發(fā)熱是最常見(jiàn)的并發(fā)癥,可反復(fù)感染。 2.貧血嚴(yán)重可并發(fā)貧血性心臟病。

16、3.出血多見(jiàn)于皮膚、黏膜出血。,實(shí)驗(yàn)室檢查,1.血象 大多數(shù)呈全血細(xì)胞減少，且十分明顯，但很少出現(xiàn)白血病細(xì)胞，故表現(xiàn)為非白血病性白血病。 2.骨髓象增生低下，原始細(xì)胞≥30%。,其他輔助檢查,1.骨髓活檢病理 造血細(xì)胞增生低下，但仍有白血病細(xì)胞浸潤(rùn)的證據(jù)。低增生性白血病的診斷需結(jié)合骨髓涂片(需多部位穿刺)和骨髓活檢確診。Howe等根據(jù)骨髓活檢的造血細(xì)胞面積將低增生性白血病分為三種情況： ①增生重度減低： 造血

17、細(xì)胞面積＜15%；②增生中度減低： 造血細(xì)胞面積在15%～30%；③增生輕度減低： 造血細(xì)胞面積占30%～40%。 2.B 超 一般無(wú)肝脾腫大，淋巴結(jié)腫大。 3.X線 可提示肺部感染。,診斷,1.國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床上肝、脾、淋巴結(jié)一般不腫大。 (2)實(shí)驗(yàn)室檢查： ①外周血常呈全血細(xì)胞減少，偶見(jiàn)原始細(xì)胞或幼稚細(xì)胞。 ②2次以上不同部位骨髓檢查均呈增生減低，有核細(xì)胞少，但原

18、始細(xì)胞在30%以上。 ③骨髓活體組織檢查證實(shí)。 國(guó)外Beard等在1975年曾提出HAL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，和國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)大致相同，惟要求骨髓原始細(xì)胞＞40%。如果結(jié)合FAB診斷AL的標(biāo)準(zhǔn)，原始細(xì)胞還是以＞30%為妥。 2.診斷評(píng)析 隱匿起病，以貧血及輕、中度皮膚黏膜出血為主要臨床表現(xiàn)，而白血病浸潤(rùn)的體征輕或缺如，全血細(xì)胞減少不伴白血病細(xì)胞的血象等都是HAL的特征。,診斷,診斷必須根據(jù)2個(gè)以上部位骨髓增生低下，且原始細(xì)胞

19、＞30%。診斷困難者需經(jīng)骨髓活檢證實(shí)。 由于AL的部分病例，骨髓中白血病細(xì)胞極度增生，或合并骨髓纖維化，或發(fā)生骨髓壞死，均可導(dǎo)致取材不佳，易誤認(rèn)為骨髓增生低下。因此，骨髓活檢往往是診斷HAL的必經(jīng)步驟。,鑒別診斷,1.再生障礙性貧血(AA) 貧血、出血、全血細(xì)胞減少及骨髓增生低下是AA的主要特點(diǎn)，和HAL類(lèi)似。兩者主要鑒別點(diǎn)是骨髓涂片和(或)骨髓活檢找到白血病細(xì)胞，而AA則主要為成熟的淋巴細(xì)胞。 2.骨髓增生異常綜合

20、征(MDS) MDS中的難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)及難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEB-t)患者的骨髓，可有低百分?jǐn)?shù)的原始細(xì)胞，尤其是骨髓增生低下的MDS易和HAL混淆。鑒別點(diǎn)是： ①原始細(xì)胞百分?jǐn)?shù)最為主要，≥30%為HAL，＜30%則為RAEB或RAEB-t。,鑒別診斷,②病態(tài)造血。HAL常缺如，或程度很輕，而MDS病態(tài)造血是診斷的必備條件。,治療,1.加強(qiáng)支持治療、輸血、血小板、應(yīng)用細(xì)胞因子等。 2

21、.小劑量阿糖胞苷聯(lián)合阿地白介素(γIL-)治療，阿糖胞苷(Ara-C )30～50mg/d，皮下注射，每2小時(shí)1次, 連用2～3周，休息1周，反復(fù)使用2～5個(gè)療程；阿地白介素(γIL-2 )5～10萬(wàn)U＋5%葡萄糖100ml,靜滴，隔天1次，連用1～3周或反復(fù)應(yīng)用。 3.阿糖胞苷(Ara-C) 20mg/d ，皮下注射或淀粉酯堿0.5～1mg/d，靜注。 低增生性急性白血病的治療較困難，Howe等認(rèn)為采用強(qiáng)誘導(dǎo)緩解治療(

22、蒽環(huán)類(lèi)藥物＋阿糖胞苷方案)的病例療效明顯優(yōu)于單純支持治療或以潑尼松、羥基脲、巰嘌呤(6-MP)、單用阿糖胞苷為主的小劑量化療。,治療,單純支持治療組病例病情進(jìn)行性發(fā)展，小劑量化療組中位生存期僅17.5個(gè)月；而強(qiáng)化療組完全緩解率可達(dá)70%以上，中位生存期達(dá)40個(gè)月。支持治療條件較好的情況下強(qiáng)化療療效較好；不具備較強(qiáng)的支持治療條件時(shí)，開(kāi)始治療強(qiáng)度應(yīng)減弱，在化療后骨髓增生程度和白細(xì)胞計(jì)數(shù)均有改善時(shí)再行強(qiáng)化療更為合適。,預(yù)后,對(duì)化療耐受差，緩解