1、復旦大學附屬華山醫(yī)院復旦大學內分泌糖尿病研究所李益明,糖尿病診治進展,我國糖尿病流行特點,以2型糖尿病為主,2,我國糖尿病流行特點,男性、低教育水平是糖尿病的易患因素,在2007—2008年的調查中，在調整其他危險因素后男性患病風險比女性增加26%而文化程度大學以下的人群糖尿病發(fā)病風險增加57%,3,,,,,,,,胰島素抵抗,肝糖輸出過多,胰島素分泌不足,高血糖,2型糖尿病發(fā)生的病理生理基礎,,肝糖生成增加,,高血糖,Def

2、ronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-95,2型糖尿病病理生理基礎新認識,糖尿病的診斷,依據(jù)靜脈血漿血糖而非毛細血管血的血糖診斷切點依據(jù)血糖值與糖尿病發(fā)生風險的關系確定我國采用WHO（1999）標準理想的調查是同時檢查空腹血糖和OGTT 后2hPG無明確高血糖史的人應激情況下的高血糖值不能作為診斷依據(jù)，需應激消除后復查,6,糖代謝狀態(tài)（WHO 1999）,IFG或IGT統(tǒng)稱為糖調節(jié)受損（IGR，即

3、糖尿病前期）,7,糖尿病診斷標準（WHO 1999）,注： 1)空腹狀態(tài)指至少8h沒有進食熱量，隨機血糖指不考慮上次用餐時間; 2)一天中任意時間的血糖，不能用來診斷IFG或IGT； 3）* 只有相對應的2h毛細血管血糖值有所不同，糖尿?。?h血糖≥12.2mmol/L；IGT：2h血糖≥8.9mmol/L且<12.2mmol/L,8,HbA1c診斷糖尿??？,ADA、WHO：HbA1C ≥6.5%作

4、為診斷切點我國：HbA1C診斷糖尿病切點的資料相對不足HbA1C測定方法的標準化程度不夠HbA1c診斷糖尿病？ 中國人HbA1c大約在6.4%左右目前不推薦在我國將HbA1c作為診斷標準,9,孕前糖尿?。╬regestationaldiabetes mellitus, PGDM）妊娠前已確診妊娠前未進行過血糖檢查的孕婦，尤其存在糖尿病高危因素者(肥胖(尤其是重度肥胖)、一級親屬T2DM、GDM史或巨大兒分娩史、多囊卵巢綜

5、合征、妊娠早期空腹尿糖反復陽性等)。首次產(chǎn)前檢查時需明確是否存在糖尿病，妊娠期血糖升高達到糖尿病的標準，應將其診斷為PGDM妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellites, GDM） 妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，不包括孕前糖尿病,10,妊娠糖尿病診斷標準,《妊娠合并糖尿病診治指南》。2014,妊娠糖尿病診斷標準,11,,《妊娠合并糖尿病診治指南》。2014,三級預防的概念,12,2型糖尿病的危險因素

6、,13,高危人群的篩查,高危人群的發(fā)現(xiàn)主要依靠機會性篩查（如體檢或其他疾病診療時）條件允許時可針對高危人群進行血糖篩查如果篩查結果正常，3年后應重復檢查IGR是最重要的2型糖尿病高危人群每年約有1.5%～10.0%的IGT患者進展為2型糖尿病,14,高危人群的定義,15,強化生活方式干預預防2型糖尿病,16,藥物干預預防2型糖尿病,17,尚無充分的藥物干預長期有效性和衛(wèi)生經(jīng)濟學的證據(jù)藥物干預尚未在各國的臨床指南中被廣泛推

7、薦,18,糖尿病治療目的,19,糖尿病初診評估內容,20,糖尿病初診評估內容,21,糖尿病初診評估內容,22,制定初診治療方案,確定個體化的血糖控制的最初目標幫助患者制定飲食和運動的方案，肥胖者確定減輕體重的目標建議患者戒煙、限酒處方合理的降糖藥物并指導藥物的使用教育患者進行自我血糖監(jiān)測告訴患者下次隨診的時間及注意事項,23,糖尿病治療需要綜合控制策略,2型糖尿病患者常合并代謝綜合征的一個或者多個組分的臨床表現(xiàn)高血壓、血脂異

8、常、肥胖癥并發(fā)癥的發(fā)生風險、發(fā)展速度以及其危害隨著血糖、血壓、血脂等水平的增高及體重增加而顯著增加,24,25,2型糖尿病綜合控制目標,,,,,首要原則是個體化空腹血糖控制目標由3.9-7.2mmol/L 改為4.4-7.0mmol/L，以避免增加低血糖發(fā)生的風險循證醫(yī)學研究中把收縮壓控制到<130mmHg 時，沒有看到顯著減少糖尿病大血管并發(fā)癥和死亡風險，故將收縮壓的控制目標修訂為140mmHg二級預防中LDL-C 目標

9、定為＜ 1.8mmol/L，與國際多數(shù)指南一致,,中國2型糖尿病防治指南（2013年版）,GLU/2014/SLXX Valid until Oct.2015,HbA1c與2型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風險的關系,HbA1c從10%降低到9%對減低發(fā)生并發(fā)癥風險的影響要大于從7%降低到6%,27,控制達標率低,血糖控制達標率不足50%血糖、血壓、血脂三項指標均控制達標的比例不足6%,Ji LN, et al. Am J Med. 2013 O

10、ct;126(10):925.e11-22,,GLU/2014/SLXX,,,,,近期臨床研究的比較ACCORD, ADVANCE 和 VADT,ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59.ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-72.Duckworth W et al. N Engl J Med 200

11、9;360:129-39.,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.80.70.60.50.40.30.20.10,糖尿病,死亡率（%）,<70,70-<80,80-<90,90-<100,100-<110,≥300290

12、-<300280 -<290270 -< 280260 -< 270250 -<260240 -<250230 -<240220 -<230210 -<220200 -<210190 -<200180 -<190170 -<180160 -<170150 -<160140 -<150130 -<1401

13、20-<130110-<120,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和院內死亡率的關系,無糖尿病史,全部患者,糖尿病管理--血糖目標值的個體化,HbA1c 目標,Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014,個體化的治療目標,老年患者感知低血糖的能力下降，易發(fā)生嚴重低血糖老年人對低血糖的承受能力差，后果較嚴重老年人隨著年齡增

14、長，預期壽命在縮短老年人的血糖控制目標應相對寬松對體質較差或預期壽命小于5年的老年患者，控制目標在8.0%即可。兒童患者低血糖對兒童腦組織的危害很大患兒對低血糖的感知能力又差，父母對患兒超過一半的低血糖發(fā)生也不能覺察0?6歲：7.8%～8.5%6?12歲：＜8.0%13?19歲：＜7.5%。,妊娠糖尿病患者為了保證胎兒的正常發(fā)育，孕婦的血糖控制應十分嚴格餐前血糖≤5.3mmol/L餐后1小時血糖≤7.8mmol/L

15、餐后2小時血糖≤6.7mmol/L重癥監(jiān)護患者嚴格控制血糖對危重患者不僅無益，反而還會增加死亡風險血糖控制在7.8～10.0mmol/L即可，不可低于6.1mmol/L,個體化的治療目標,血糖控制目標： 危重患者：血糖持續(xù)高于10mmol/L的患者，應該起始胰島素治療。一旦開始胰島素治療，建議大多數(shù)危重患者將血糖控制在7.8～10.0mmol/L之間更嚴格的目標，如6.1～7.8mmol/L對某些患者可能是合適的，只要在無

16、明顯低血糖的前提下能達到這一目標。,特定情況下的糖尿病管理,糖尿病患者的住院管理,Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014,血糖控制目標： 非危重患者：血糖控制目標尚無明確證據(jù)。如果用胰島素治療，餐前血糖目標一般應<7.8mmol/L，隨機血糖<10.0mmol/L范圍，應安全達標。有嚴重伴發(fā)病的患者，應放寬血糖目標。按時皮下注射胰島素，包括基礎胰島素、餐前

17、胰島素、校正胰島素是非危重患者達到和維持血糖控制的首選方法。,特定情況下的糖尿病管理,糖尿病患者的住院管理,Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014,血糖監(jiān)測,36,血糖監(jiān)測的時間及其意義,,,,,空腹血糖,餐前血糖,餐后2h血糖,睡前血糖,基礎胰島素分泌的水平幫助了解夜間血糖情況幫助調整睡前藥物劑量和/或加餐量,37,發(fā)現(xiàn)低血糖區(qū)分是飲食、or藥物劑量問題

18、指導進食量和餐前胰島素劑量調整,反應進餐后體內分泌或注射胰島素的療效幫助調整飲食計劃調整藥物種類,預防夜間低血糖提高夜間的安全性,SMBG監(jiān)測檢測模板,38,,臨床監(jiān)測方案,39,高血糖的藥物治療,口服降糖藥物GLP-1受體激動劑,口服降糖藥物,41,42,,肝糖生成增加,,高血糖,Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-95,GLP-1DPP-4抑制劑,GLP-1DPP-4抑

19、制劑,Met,MetTZDs,SGLT2,GLP-1DPP-4抑制劑,TZD,,,,,,,？,SU,,針對病理生理改變的口服降糖藥,一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎用藥,43,,禁忌癥腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或腎小球濾過率<60ml·min-1）肝功能不全嚴重感染缺氧接受大手術的患者作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍,44,控制2型糖尿病患者

20、高血糖的主要用藥,45,常用劑型劑量,46,,有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮患者依從性差時，建議服用每天只需服用1次的磺脲類藥物消渴丸是含有格列本脲和多種中藥成分的固定劑量合劑,47,噻唑烷二酮,48,噻唑烷二酮禁忌癥,禁忌癥心力衰竭[紐約心臟學會(NYHA)心功能分級Ⅱ級以上]活動性肝病或轉氨酶升高超過正常上限2.5倍以上嚴重骨質疏松和骨折病史者,49,常用劑型劑量,50,注意事項,未使用過羅格列酮及其復方制劑的糖尿

21、病患者只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復方制劑已經(jīng)使用羅格列酮及其復方制劑者應評估其心血管疾病風險，在權衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥,51,52,,吸收快、起效快和作用時間短需在餐前即刻服用低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕可單獨使用或與其他降糖藥聯(lián)合應用（磺脲類除外）,53,常用劑型劑量,54,55,,適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者可與磺脲

22、類、雙胍類、TZDs或胰島素合用低血糖處理合用α-糖苷酶抑制劑的患者處理低血糖時需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差,56,常用劑型劑量,57,腎功能不全的患者應按照藥物說明書減少劑量,58,,腸促胰素( Incretin)效應,靜脈血糖濃度(mg/dL),時間(分鐘),C肽 (nmol/L),,,200,100,0,,01,60,120,180,,,,,,,,,,,,,01,60,120,180,0.0,0

23、.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,時間(分鐘),02,02,,,腸促胰素效應,口服葡萄糖 靜脈用葡萄糖,,,,,,,平均值± SE; N=6; *p?.05; 01-02=葡萄糖輸注時間。Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society ©.,,釋放 腸促胰

24、島激素,,腸道,Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Lancet. 2002;359:824–830; Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Diabetes Care. 1996;19:580–586; Diabetes C

25、are. 2003;26:2929–2940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507–2514.,降血糖,活性GLP-1 和GIP,腸促胰素降糖作用,DPP-抑制劑,60,抑制DPP- 4可以升高活性GLP- 1水平,,GLP-1被滅活(>80% ),活性GLP-1,進餐,,DPP-4,,腸道分泌GLP-1,GLP-1 t½=1–2 分鐘,DPP-4抑制劑,Rothenberg

26、 P, et al. Diabetes. 2000; 49 (Suppl 1): A39. Abstract 160-OR.Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126–1131.,DPP-4抑制劑藥代動力學比較,,腸促胰素類藥物--GLP-1類似物與DPP-4抑制劑的比較,Gallwitz. Eur Endocr Dis. 2006；Drucker, D. J. (2006) Cell Me

27、tab. 3, 153-165,,,胃排空和胃酸分泌,GLP-1,飽腹感,攝食,,,,GLP-1的作用,,,,葡萄糖攝取 激活抗細胞凋亡酶 內皮功能,,,,,,,,,,,利尿鈉的排泄,,胰島素分泌/合成 胰高血糖素分泌,,,,,64,GLP-1受體,,胰島素顆粒,胰腺β細胞,,,葡萄糖轉運蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,Ca2+,,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. P

28、flugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,葡萄糖依賴的降糖機制,Eng J, et al. J Biol Chem 1992,267: 7402-7405,1992年，約翰.恩利用一種新的化學標記方法分析希拉毒蜥唾液樣本，發(fā)現(xiàn)兩個“峰值”，其中一個峰值含有一種新的肽類激素，他稱這種激素

29、為exendin-4。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，它的結構與人體內的GLP-1有很大的相似度，而且可以與人的GLP-1受體相結合，并有調節(jié)血糖的能力，但是有別于GLP-1的部分結構，卻讓它沒那么容易被DPP-IV切斷，可以在12個小時甚至更長的時間里繼續(xù)發(fā)揮作用。,,GLP-1受體激動劑：Exendin-4,,,,Semaglution,,,,,,,皮下注射GLP-1 受體激動劑,Albiglutide,Dulaglutide*,每周1次 (QW

30、),每天1次 (QD),每周1次 (QW),QD 或 BID,艾塞那肽 QW,艾塞那肽 QM,ITCA 650,艾塞那肽 BID,利司那肽,利拉魯肽,每月1次 (QM),持續(xù)給藥,GLP-1類似物/受體激動劑分類,,*, LY218965, GLP-1 FC; **, 3期臨床因較多的嚴重胃腸道不良反應和過敏反應而終止.Source: Madsbad S, et at al. Diabetes Obesity Metabolism 2

31、011; 13: 394-407; Fineman FS, et al Diabetes. Obesity Metabolism 2012; 14:675-88; Sivertsen J, et al. Nat Rev Cordial 2012; 9:202-22; MacConell L, et al. ADA 2011, 46-LB; Rosenstock J, et al. EASD 2011; www.clinicaltrai

32、ls.gov,只有艾塞那肽BID(百泌達）和利拉魯肽在中國批準上市,GLP-1類似物/受體激動劑的結構,Werner U, et al. Regul Pept. 2010; 164(2-3): 58-64.,橘色圓點表示與天然GLP-1有差異的位點,只有艾塞那肽BID(百泌達）和利拉魯肽在中國批準上市,GLP-1類似物/受體激動劑藥代動力學比較,,Garber AJ. Expert Opin Investig Drugs. 2012;

33、21(1): 45-57. Sivertsen J, et al. Nat Rev Cardiol 2012; Clinicaltrials.gov (accessed 19 August 2012); Ratner RE, et al. Diabet Med 2010; Fineman MS, et al. DOM 2012; Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2009; Madsbad S, et

34、 al. DOM 2011; Christensen M, et al. Exp Opin InvestigDrugs 2011.,只有艾塞那肽BID(百泌達）和利拉魯肽在中國批準上市,腎臟是葡萄糖重吸收、排泄最重要的一環(huán),,近端小管,其余葡萄糖是由SGLT1 重吸收(10%),葡萄糖過濾,EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; YJ Lee, et al. Ki

35、dney Int Suppl 2007;106:S27–35; CS Hummel, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.,,減少至沒有葡萄糖排出,,90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收,~10% 的葡萄糖是從S3段重吸收,,特定葡萄糖轉運體(SGLT2) 負責腎臟的重吸收,腎臟為糖尿病治療提供新的途徑：SGLT2抑制劑非依賴β細胞功能的降糖途徑,高血糖的藥物治療（胰島素

36、）,概述胰島素起始治療胰島素強化治療特殊情況下胰島素的應用胰島素注射裝置和技術,72,基礎胰島素與餐時胰島素的生理性分泌,0,,,,73,各種胰島素的作用持續(xù)時間,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,74,胰島素的種類,,速效胰島素類似物-門冬胰島素,門冬胰島素更快解離,起始作用時間:0.5小時最大作用時間:1至3小時作用維持時間:8小時,起始作用時間：10-2

37、0分最大作用時間：1-3小時作用維持時間：3-5小時,門冬胰島素和人胰島素的藥效學,長效胰島素類似物-地特胰島素,第一個白蛋白結合的胰島素類似物,甘精胰島素分子結構,來得時?是一個人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸,基礎胰島素作用曲線,平穩(wěn)無峰,作用24小時,=觀察期終點,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,Adapted

38、 from Lantus? (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,mg/kg/min,葡萄糖輸注率,各種胰島素藥效學,82,各種胰島素藥效學,83,胰島素起始治療,84,85,86,每日2次預混胰島素,起始的胰島素劑量一般為0.2～0.4U/(kg·d)按1:的比例分配到早餐前和晚餐前劑量調整根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調整早

39、餐前和晚餐前的胰島素用量每3～5天調整1次每次調整1～4U直至血糖達標,87,胰島素強化治療,88,2型糖尿病高血糖治療路徑,HbA1c：糖化血紅蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1,89,2012ADA-EASD立場聲明,Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20.,HbA1c>9% 或 FPG>11.1mmol/L,短期胰島素強化治

40、療方案,基礎+餐時胰島素每日1-3次注射,,持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）,預混胰島素每日2-3次注射,新診斷糖尿病患者短期強化治療,中國2型糖尿病防治指南（2013年版）,短期胰島素強化治療的臨床獲益—緩解高糖毒性,一項發(fā)表于lancet的多中心隨機對照平行組研究，納入382例中國T2DM患者，隨機分組接受胰島素強化(CSII或MDI)或OAD治療2周，主要終點為經(jīng)短期強化治療后1年的血糖緩解率。,Weng J, et al.

41、Lancet. 2008, 371(9626):1753-1760,緩解天數(shù),緩解病人百分比%,P=0.0012,糖尿病患者個體化治療,94,酮癥酸中毒的誘因,1型糖尿病有發(fā)生DKA的傾向，2型糖尿病亦可發(fā)生常見的誘因急性感染胰島素不適當減量或突然中斷治療飲食不當胃腸疾病、腦卒中、心肌梗死、創(chuàng)傷、手術、妊娠、分娩精神刺激等,95,酮癥酸中毒的治療方案,對單有酮癥者，僅需補充液體和胰島素治療，持續(xù)到酮體消失補液：補液速度應

42、先快后慢根據(jù)血壓、心率、每小時尿量及周圍循環(huán)狀況決定輸液量和輸液速度患者清醒后鼓勵飲水,96,輸液方法,輸什么：以血糖14mmol/L為界如何輸：雙通道 參考指標：--年齡--生命體征--心腎功能--有無休克--每小時尿量--CVP,胰島素的使用,小劑量胰島素靜脈滴注0.1U/(kg·h)起始，如在第一個小時內血糖下降不明顯，且脫水已基本糾正，胰島素劑量可加倍每1

43、~2 h測定血糖，根據(jù)血糖下降情況調整胰島素用量當血糖降至13.9 mmol/L時，胰島素劑量減至0.05～0.10U/(kg·h),98,胰島素的具體使用方法,小劑量胰島素是簡便、有效、安全的治療方案0.1u/kg/h NS 250ml+RI 25U/ iv, 15滴/分，血糖下降 5-6mmol/L/hr 點火？： RI 20U/ iv 途徑：持續(xù)靜脈輸注(另立途徑)間歇靜脈推

44、注間歇肌注,低鉀原因,擴容酸中毒糾正排尿增多葡萄糖向糖原轉化,根據(jù)尿量、腎功能情況和血鉀濃度等，適當補鉀開始胰島素及補液治療后，患者的尿量正常，血鉀低于5.5 mmol/L即可靜脈補鉀治療前已有低鉀血癥，尿量≥40 ml/h時，在胰島素及補液治療同時必須補鉀嚴重低鉀血癥（<3.3 mmol/L）時應立即補鉀當血鉀升至3.5 mmol/L時，開始胰島素治療,補鉀原則,101,酸中毒對機體的影響,血pH〈7.0

45、，抑制心肌收縮力，引起心律失常血pH與通氣功能關系pH <7.2 通氣功能↑，酸中毒大呼吸pH <7.0 抑制呼吸中樞胰島素敏感性下降,補堿過早、過多的不良后果,快速補堿后，血pH↑，CSF pH仍低， 易發(fā)生腦水腫；補堿過多、過快，不利于氧合血紅蛋白釋放氧，導致組織缺氧快速補堿后，易引起低鈣血癥,補堿原則,一般輸液后 血CO2，BP可上升如血pH<7.1 HCO-3 <5mmol

46、/L 可考慮輸?shù)葷B碳酸氫鈉5 ％NaHCO3 84ml不宜輸乳酸鈉溶液,其他措施,護理防治并發(fā)癥感染腦水腫心衰腎功能衰竭去除誘因,106,高血糖高滲透壓綜合征（HHS）,多見于老年2型糖尿病患者以嚴重高血糖而無明顯酮癥酸中毒、血漿滲透壓顯著升高、脫水和意識障礙為特征死亡率為DKA的10倍以上,107,圍手術期糖尿病管理,術前準備及評估擇期手術全面評估術前FBG<7.8 mmol/L，PG<

47、;10 mmol/L對于口服降糖藥血糖控制不佳的患者，應及時調整為胰島素治療口服降糖藥治療的患者小手術的術前當晚及手術當天停用口服降糖藥大中手術在術前3天停用口服降糖藥，改為胰島素急診手術評估及糾正血糖水平，有無酸堿、水、電解質平衡紊亂,108,,術中處理,小手術對于僅需單純飲食治療或小劑量口服降糖藥即可使血糖控制達標的2型糖尿病患者，術中不需要使用胰島素大中型手術靜脈應用胰島素，并加強血糖監(jiān)測血糖控制的目標：5.0