1、抗凝治療的實驗室監(jiān)測,上海第二醫(yī)科大學瑞金醫(yī)院 上海血液學研究所王 鴻 利,常用的抗栓治療藥物,抗凝藥物 溶栓藥物 抗血小板藥物 降纖藥物 其他,,抗栓治療存在的問題,若上述藥物應用過量，會造成出血并發(fā)癥若上述藥物用量不足，達不到治療的預期效果,,一、抗凝治療的監(jiān)測,抗凝治療的常用藥物是肝素和口服抗凝劑，其目的是降低凝血因子的血漿濃度或阻止凝血因子的激活，從而降低血液的凝固性或高凝狀態(tài)，以預防血栓的形成或阻止血栓的發(fā)

2、展,,（一）普通肝素（未組分肝素,unfractionated heparin uFH）,臨床應用普通肝素其出血發(fā)生率可達 0%~33%，平均為7% ~ 10%；血小板減少發(fā)生率為 0% ~ 5%。為了防止出血，規(guī)定選用以下指標作為實驗室監(jiān)測,,1. 活化的部分凝血活酶時間（APTT）,本試驗簡便、敏感、快速和實用，是監(jiān)測肝素的首選指標APTT 較正常對照組延長 1.5 ~ 2.5 倍可取得最佳抗凝效果而出血風險最?。▏诉m宜用

3、到 1.5 ~ 2.0 倍）APTT 達到正常對照的 1.5 倍時稱為肝素起效閾值,,根據體重和 APTT 值調節(jié)肝素的用量,注：APTT 實驗每 6 小時檢測 1 次,,,,使用 APTT 做肝素監(jiān)測指標存在的問題,各種 APTT 試劑對肝素的反應性差異甚大，難以建立統(tǒng)一標準，導致臨床使用肝素的監(jiān)測結果不準確APTT 是反應血漿的總凝固性，受血中內源凝血系統(tǒng)各因子的含量和某些抗凝物質的影響而致測定結果不準確在血樣中若因實驗操作

4、激活了血小板，血小板釋放出血小板第 4 因子（PF4）可以中和肝素，也致使 APTT 結果不準確,,血漿肝素濃度測定,APTT 較正常對照延長 1.5 ~ 2.5 倍時，肝素濃度為 0.2 ~ 0.5 IU/ml，故以 0.2 ~ 0.4 IU/ml 為宜,,2. 活化凝血時間（ACT）,在體外循環(huán)和血液透析過程中,需常規(guī)應用較大劑量的肝 素（>10U/ml）作為抗凝劑，此時一般選用 ACT 作為監(jiān) 測試驗使

5、用手工法或儀器法檢測均可，正常參考值為 74~125 秒在體外循環(huán)過程中，維持 ACT 在 360 ~ 450 秒為宜； ＞500 秒或伴明顯出血時可使用硫酸魚精蛋白中和肝素， 使 ACT 恢復至 80 ~ 120 秒即可,,3. 抗凝血酶活性（AT∶A）測定,肝素的抗凝血作用需依賴 AT，AT ∶ A 的正常血漿水平為80% ~ 120%，此時應用普通肝素有抗凝效果；當 AT ∶ A 低于 60%，肝素效

6、果減低；當 AT ∶ A 低于 30% 時，肝素幾乎失去抗凝效果,,在應用肝素的全過程中，務必定時檢測 AT ∶ A，使其維持在 80% 以上若 AT ∶ A＜60%，則需及時補充血漿或抗凝血酶制劑因此，AT ∶ A 測定是判斷肝素是否有效的指標,,3. 抗凝血酶活性（AT∶A）測定,4. 血小板計數（BPC）,肝素可致免疫性或血栓性血小板減少，其發(fā)生率約為 1% ~ 2.4%，平均為 0% ~ 5%，常發(fā)生于應用肝素后

7、 2 ~ 14 天若 BPC＜50×109/L，則需停用肝素或輸注單采血小板 懸液，以將血小板數提高至 80×109/L 以上，嚴防血小 板減低,,（二）低分子量肝素（LMWH）,應用低分子量肝素也有引起臨床出血的可能性，但其出血發(fā)生率僅為普通肝素的 1/3。因此，每天應用一劑3000AXaU LMWH 作皮下注射時，可以不作監(jiān)測，但是劑量較大LMWH 作靜脈持續(xù)滴注時，則需作實驗室

8、監(jiān)測。國際上推薦選用下列試驗之一作監(jiān)測,,低分子量肝素（LMWH）,,,,1. Hep試驗,Hep 試驗是抗因子 Ⅹa 單位測定的一種試驗，其基本原理是將過量的 AT 加入待測血漿,以形成肝素-AT復合物,再加入已知過量的因子 Ⅹa，形成肝素-AT-因子 Ⅹa 復合物，剩余的因子 Ⅹa 用TT測定,,2. 抗因子Ⅹa活性測定(因子Ⅹa抑制試驗),基本原理是 LMWH · AT＋過量因子Ⅹa→LMWH · AT

9、· Ⅹa復合物，剩余因子 Ⅹa 裂解發(fā)色底物 S-2732，生成產色基團，即對硝基苯胺（PNA），顯色程度與剩余因子 Ⅹa 濃度呈正相關，據此測定未被中和的因子 Ⅹa 的量，最后根據預先制備的標準曲線求出標本中肝素的濃度,,每日劑量：速碧林＞4000U，依諾肝素＞40mg，替地肝素和吉哌啉＞5000U 需監(jiān)測 維持抗活化因子 Xa 單位（AFXaU）預防用藥為0.2~0.4U，治療用藥為 0.4~0.8 U,

10、,LMWH 的實驗室檢測,肝素檢測的時間隨肝素應用的方法不同而異,持續(xù)靜滴者，開始以每 6 ~ 8 小時 1 次，以后每 12 ~ 24小時 1 次間歇靜注或皮下注射者，每次注射前半小時檢測1次超聲霧化吸入者（每周 1 次），吸入前檢測 1 次，肝素停用后 24 小時再檢測 1 次,,重組水蛭素（r-hirudin）、hirulog、 fondaparinuxsodium（arixtra）、exanta（ximelagatran）

11、和阿加曲班 （argatroban）等是凝血酶直接抑制劑 1.0 ATU（抗血栓單位）中和 1.0 IU 凝血酶 劑量 0.1mg/kg.h×4d，靜滴；或0.5mg/kg.次，每日2次×5d.用 APTT 監(jiān)測，使其延長在正常對照值的 1.5 ~ 2.0 倍,,,凝血酶直接抑制劑,（三）口服抗凝劑,由于應用劑量過大或個體對口服抗凝劑的耐受性不同，常發(fā)生出血并發(fā)癥，發(fā)生

12、率為7.1%~20.5%，建議選用以下指標作實驗室監(jiān)測,,常用口服抗凝劑,華法令（warfarin）雙香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（新抗凝，acenocoumarol）雙香豆乙酯（etyl-biscoumacetate）環(huán)香豆素（cycloxournarol）,,1. 血漿凝血酶原時間（PT）,本試驗簡便、敏感、快速和實用，是監(jiān)測口服抗凝劑的首選指標在口服抗凝劑的過程中，維持 PT 在正常對照（12±1

13、s）的 1.5 ~ 2.0 倍為宜；PT 比率（PTR）維持在 1.5 ~ 2.0 為佳PTR＞2.0 時，出血并發(fā)率為 22%，而 PTR＜2.0 時，出血并發(fā)率僅為 4%國人 INR 以 2.0~2.5 為宜,,目前，國際上建議用國際標準化比率（international normolized ratio，INR）監(jiān)測口服抗凝劑的用量，INR=PTRISI，ISI 稱為“國際敏感度指數”深靜脈血栓（DVT）、肺梗塞（PE）、心

14、肌梗死（MI）、組織型心瓣膜置換術、瓣膜型心臟病和心房纖顫的患者，口服抗凝劑治療的最佳抗凝強度應是 INR 在 2.0 ~ 3.0 之間，PTR 在 1.3 ~ 1.5 之間心源性血管栓塞和機械性心瓣膜置換術患者，應用口服抗凝劑時 INR 在 2.5 ~ 3.5，PTR 在 1.5 ~ 2.0 之間為最佳選 擇，用藥的劑量最合理,,,國際標準化比率（INR）,WHO 規(guī)定應用口服抗凝劑治療時INR 的允許范圍,,,,2. 其