1、第30章 甲狀腺激素和抗甲狀腺藥Thyroid Hormones and Antithyroid Drugs,中南大學藥學院藥理學系,張曉杰,講授內容,一、甲狀腺激素二、抗甲狀腺藥 1、硫脲類 2、大劑量碘及碘化物 3、放射性碘 4、β受體阻斷藥,甲狀腺,甲狀腺,組織結構,被膜/間質 （結締組織）,,濾泡濾泡旁細胞,實質：分多個小葉,濾泡 f

2、ollicle,形態(tài),組成,濾泡腔,內含膠質，切片上呈均質狀、嗜酸性、為甲狀腺球蛋白,,,一般結構,大小不等、圓/橢圓/不規(guī)則,濾泡上皮 follicular epithelium,立方形/隨功能狀態(tài)變高或變低,甲亢,甲低,地甲,甲狀腺激素異常引起的臨床疾病,甲亢癥狀,Graves病眼突重癥患者,眶周明顯水腫，球結膜充血，眼球突出，眼球向上、向兩側活動明顯受限，視力下降,正常人,Gravers病輕度眼突患者眼球突出，虹膜上下

3、白鞏膜顯露，眶周輕度水腫,甲亢,圖示甲亢引起的突眼（左圖），以及治療后（右圖）,甲狀腺激素異常引起的臨床疾病,單純性甲狀腺腫,藥用甲狀腺激素來源： 1、天然提取：甲狀腺片2、人工合成：碘賽羅寧 (T3) 左甲狀腺素(T4),甲狀腺激素,包括： 甲狀腺素(四碘甲狀腺原氨酸,T4) 三碘甲狀腺原氨酸(T3)原料： 酪氨酸--人體自行合成 碘--食物供應,甲狀腺激素分子結構,甲狀腺激素分

4、子結構,圖30-2. 甲狀腺激素合成和釋放過程,碘的攝取,碘化與耦聯(lián),胞飲與分泌,,,,,溶酶體,吞噬體,內質網,MITDIT,T3T4,,,,I-,I-,I-,,,,蛋白水解酶,,,,,,甲狀腺過氧化物酶 +H2O2,,,,,,濾泡腔,濾泡細胞,血漿,蛋白合成,,甲狀腺激素合成 貯存 分泌,T3,T4,甲狀腺激素合成 貯存 分泌 運輸 代謝 調節(jié),圖30-3. 下丘腦及腦垂體對甲狀腺功能的調節(jié),,,,,,,T3,T4,,靶細胞,

5、甲狀腺,腺垂體,下丘腦,,,,,,血漿,,,,,,－,,－,,－,甲狀腺激素生理作用及藥理作用,正常人每日分泌T4> 75μg T3 25μg,可調節(jié)幾種生長因子的合成和分泌：生長介素、上皮生長因子、神經生長因子,促進物質氧化，增加氧耗，提高BMR,,1） 糖代：促進糖吸收促進糖原分解 、糖異生，糖耐量降低，，血糖↑可誘發(fā)和加重糖尿病。2） 脂代：增強脂肪

6、酶活性，非酯化脂肪酸水平↑促進膽固醇轉化為膽酸由膽汁排出。,甲狀腺激素生理作用及藥理作用,3)水代謝：促進淋巴循環(huán)甲低時，粘液性水腫,甲狀腺激素生理作用及藥理作用,正常,甲亢,甲減,生長發(fā)育,基礎代謝,神經系統(tǒng),主要影響腦 長骨,提高代謝率耗氧產熱,維持中樞神經交感神經興奮性,怕熱多汗,神經過敏急躁易怒,呆小?。褐橇Φ拖?四肢短小,怕冷少汗,表情淡漠 行動遲緩反應遲鈍 記憶減退,,,心血管系統(tǒng),提高對兒茶酚胺敏感性,甲

7、亢性心臟病,甲狀腺激素生理作用及藥理作用,甲狀腺激素作用機制,核受體介導,誘導特異蛋白質的合成,T3與核內受體結合,,激活靶基因,,啟動mRNA轉錄,產生生物效應,,,甲狀腺激素體內過程,口服、生物利用度 T4:50-70% T3:90-95%,血漿蛋白結合率高，T3游離量為T4的10倍T3作用快而強，t1/2為2天，維持短T4作用慢而弱，t1/2為5天，維持時間長,與葡萄糖醛酸或硫酸結合 經腎排泄,肝、腎線粒體內脫碘失活,吸收

8、,?,分布,排泄,生物轉化,?,?,?,甲狀腺激素臨床應用及不良反應,1、呆小病 (cretinism)胎兒或幼兒:小劑量開始，逐漸增加，癥狀緩解后改用維持量，終身治療,毛發(fā)稀疏、眼距寬，眼瞼裂小，鼻根低平，唇厚，舌大寬常伸出在唇間形成典型面容,智力遲鈍,生長發(fā)育遲緩,基礎代謝率低下,克汀病治療和預防,關鍵是預防做好孕期保?。涸衅诒苊飧腥竞头每辜谞钕偎幬?。在甲狀腺腫流行區(qū)用碘化食鹽。在妊娠早期補充足夠的碘,有資料表明，一個月內治

9、療一般無智能落后，三個月內治療，25%的患兒智商有不同程度的降低，如果6個月以后才開始治療，有50%的患兒智能將受到影響。在很多國家，呆小病的篩查已成為法規(guī)，每個新生兒必須接受呆小病的檢查。我國目前法定的篩查病種有苯丙酮尿癥、先天性甲狀腺功能低下及聽力障礙,甲狀腺激素臨床應用及不良反應,2、黏液性水腫(myxedema) 垂體功能低下：宜先給糖皮質激素，再用甲狀腺制劑。 黏液性水腫昏迷：靜注大劑量T3，同時給予氫化可的松

10、; 如無靜脈注射制劑，也可用T3片劑研碎后加水鼻飼。,甲狀腺激素臨床應用及不良反應,3、單純性甲狀腺腫(simple goiter)口服甲狀腺片，可補充內源性T4及T3的不足，抑　制TSH過多分泌，緩解甲狀腺組織增生肥大缺碘所致者常與碘劑合用,不良反應,過量時甲狀腺功能亢進癥狀： 心悸，手震顫，多汗，興奮，失眠， 重者嘔吐，腹瀉，發(fā)熱，體重減輕； 可誘發(fā)心絞痛，心力衰竭或心律失常。宜用?受體阻斷劑對抗，并停用

11、甲狀腺激素甲狀腺素可通過胎盤和進入乳汁，妊娠和哺乳期應慎用,,案例1,,患者，女，62歲，有甲狀腺功能減退癥（甲減））病史7年，出現粘液性水腫2年，一直用左甲狀腺素進行替代治療。近因肺部嚴重感染病情加重，出現畏寒、乏力、嗜睡，進而呼吸淺慢，呼之不應，遂就診。 體查：體溫35度，脈搏55次/分，血壓90/60mmHg，腱反射消失，昏迷。,診斷：甲減合并粘液性水腫昏迷。經用三碘甲狀腺原氨酸、氫化可的松、青霉素等藥綜合治療，同時采取

12、保暖、給氧、補液、升壓等對癥處理后病情緩解,案例1分析,甲狀腺激素在維持機體內環(huán)境穩(wěn)定方面起著重要作用。甲減時需采用甲狀腺激素長期替代治療感染、外傷等應激狀態(tài)易誘發(fā)黏液性水腫昏迷T3起效快，作用強，能及時補充體內甲狀腺激素的不足同時應用氫化可的松、青霉素有利于提高機體應激能力并抗感染,抗甲狀腺藥(Antithyroid Drugs),硫脲類：直接抑制甲狀腺激素合成 大劑量碘劑：減少甲狀腺激素合成和釋放 放射性碘：利用射線破壞腺

13、體組織 輔助治療藥物：不影響甲狀腺激素生成， 但可減輕甲亢癥狀。,用以治療甲狀腺功能亢進，暫時或長期控制癥狀的藥物統(tǒng)稱抗甲狀腺藥,抗甲狀腺藥 硫脲類(Thioureas)1,藥物：,硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶, 丙硫氧嘧啶（PTU),咪唑類：甲巰咪唑 ，卡比馬唑,抗甲狀腺藥 硫脲類(Thioureas)1,特點:,對已合成的甲狀腺激素無效：癥狀改善需2-3周，BMR在1-2個月后才能恢復正常,【作用機制】1.抑制甲狀腺激素的合

14、成： 　　作為過氧化物酶(TPO)的底物被碘化?碘與TG結合? 抑制過氧化物酶活性?碘活化??酪氨酸碘化及偶聯(lián)??T3和T4生成?,PTU—重癥甲狀腺危象時首選輔助藥,2. 免疫抑制作用 血中甲狀腺刺激性免疫球蛋白水平下降對甲亢病因有一定治療作用,3. 丙硫氧嘧啶（PTU)阻礙T4在外周脫碘轉化為T3，作用快,【體內過程】1、口服吸收迅速：2h血濃度達峰值；2、生物利用度(80%)與蛋白結合率均高(75%)；3

15、、分布廣，以甲狀腺濃集較多；易進入乳汁和胎盤；4、肝代謝，作用維持短，一次給藥6-8h，須8h給藥一次。,抗甲狀腺藥 硫脲類2,【臨床應用】1、甲亢內科治療： 輕癥、兒童、青少年、老人等不宜手術和放射性　碘治療的患者，連續(xù)用藥1年半以上 放射性碘治療的輔助治療。2、甲亢術前準備： 使甲狀腺功能控制在正常水平，減少麻醉和手術合并癥，及術后發(fā)生甲狀腺危象。 易致腺體增生，手術易出血?術前7－10天加服大

16、劑量碘劑,使腺體縮小、變韌，以利手術,↓出血,用丙硫氧嘧啶大劑量800-1000mg/日 <1周,大劑量碘 綜合措施 冬眠合劑 β受體阻斷藥等,3.甲狀腺危象,抗甲狀腺藥 硫脲類3,某些誘因（感染、外傷、精神因素）使甲狀腺激素大量釋放入血，可出現高熱、焦慮、虛脫、心力衰竭、肺水腫等急性征候群。,治療措施,抗甲狀腺藥 硫脲類3,【不良反應】發(fā)生率3～12%。丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑少；甲硫氧嘧啶較多1、消化道反應：厭食，嘔吐，

17、腹痛，腹瀉。2、過敏反應：皮疹，瘙癢，發(fā)熱，少數可見剝脫性皮炎3、白細胞減少(常見）和粒細胞缺乏（嚴重）4、甲狀腺腫或甲狀腺功能減退,抗甲狀腺藥 大劑量碘化物1,碘和碘化物是治療甲狀腺疾病最古老的藥物不同劑量碘化物對甲狀腺功能有不同的影響,抗甲狀腺藥 大劑量碘化物1,作用機制,碘化物有限制自身轉運能力,大劑量碘迅速引起T3、T4 合成減少（ Wolff-Chaikoff效應）血中高濃度碘抑制甲狀腺激素釋放，作用迅速而顯著抑制

18、TSH使甲狀腺腺體增生的作用,藥 物,復方碘溶液碘化鉀,抗甲狀腺藥 大劑量碘化物2,作用特點,作用快，10-15天達最大效應使腺體縮小變硬，血管減少.不能單獨用于甲亢內科治療,思考： 大劑量碘劑為什么起效快而強，而療效不持久且不能長時間使用？,連續(xù)應用2周后發(fā)生脫逸→I–攝取↓→胞內I–濃度↓失去抑制甲狀腺素合成效應→復發(fā)或加劇。,抗甲狀腺藥 大劑量碘化物3,臨床應用,術前準備——術前二周加用復方碘溶液（Lugol’s Sol

19、ution）甲狀腺危象的搶救——將碘化物加入10%葡萄糖溶液中靜滴。配合用PTU、普奈洛爾等藥物,碘缺乏病防治：缺碘地區(qū)食鹽加碘防治　單純性甲狀腺腫早期患者：口服碘化鉀或　復方碘溶液,不良反應,過敏反應發(fā)熱、皮疹、血管神經性水腫、上呼吸道水腫及嚴重喉頭水腫，用藥幾小時內發(fā)生。慢性碘中毒：口腔及喉燒灼感、唾液分泌↑、眼刺激癥狀等誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：長期應用可誘發(fā)甲亢。 （可通過胎盤或進入乳汁，孕婦、乳母慎用）,抗甲

20、狀腺藥 大劑量碘化物3,抗甲狀腺藥 放射性碘131I,【化學】臨床應用的放射性碘是131I，t1/2為8.1天?！舅幚碜饔谩?、甲狀腺高度攝碘?131I被甲狀腺濃集?可產生?射線(占99%)?在組織射程僅2mm?破壞甲狀腺實質, 而很少波及周圍組織?類似甲狀腺次全切手術2、131I也可產生少量?射線(占1%)?可在體外測得?作甲狀腺攝碘功能測定用。,抗甲狀腺藥 放射性碘131I,【臨床應用】1、治療甲狀腺功能亢進癥：

21、1）用于不宜手術或手術后復發(fā)及硫脲類無效或過敏者,治愈率達到85%-90%，復發(fā)率低 2)須嚴格掌握適應癥 <20歲、孕婦乳母及腎功不良者不宜應用。2、甲狀腺攝碘功能測定： 甲亢時攝碘率較高，且攝碘高峰時間前移； 甲狀腺功能減退病人與此相反,攝碘最高不超過15%，高峰在24h以后,抗甲狀腺藥 放射性碘131I,不良反應早期反應：皮疹、暫時性甲亢加重憋氣及甲狀腺部位疼痛等。由于腺體破壞，

22、使甲狀腺激素大量釋放入血發(fā)生甲狀腺危象永久性甲狀腺機能減退(10%) 因劑量過大在數月或十余年后發(fā)生永久性的甲狀腺功能減退,抗甲狀腺藥 β受體阻斷藥,1、阻斷?-受體，改善甲亢癥狀： 可控制甲亢病人交感-腎上腺系統(tǒng)興奮所致心率加快，心收縮力增強等癥狀，不干擾硫脲類對甲狀腺的作用，作用迅速，但單用時作用有限，若與硫脲類合用則療效迅速而顯著。2、適當減少甲狀腺激素的分泌： 抑制5’-脫碘酶和5-脫碘酶，減少外周T4

23、生成T3,【藥理作用】,【臨床應用】1、控制甲亢癥狀： 在硫脲類、放射性碘等療效尚未顯現前用作輔助治療 甲狀腺危象時靜脈注射能幫助病人度過危險 對不能作其它治療的甲亢病人也可用之。,【臨床應用】2. 甲狀腺手術前準備： 術前用可使腺體不大不脆，10-14天后即可進行手術 可與硫脲類聯(lián)合作術前準備 甲亢病人如需作緊急手術時也可保護病人,【不良反應】 注意?-受體阻斷藥對心血管系統(tǒng)

24、和氣管平滑肌的作用可能引起的不良反應,,案例2,,患者，女，39歲，患甲狀腺功能亢進癥（甲亢）4年，接受甲巰咪唑治療，服藥不規(guī)律，昨與丈夫爭執(zhí)，情緒激動，隨后大汗淋漓，惡心、嘔吐，神志不清。就診時檢查：體溫：40度，脈搏160次/分，眼球突出，甲狀腺腫大并有血管雜音，心音亢進。診斷：甲亢，甲狀腺危象。患者經用丙硫氧嘧啶、碘化鈉、普奈洛爾、氫化可的松等措施后逐漸好轉。,,案例2分析,,本例患者不規(guī)律用硫脲類藥物，加之情緒過度激動誘發(fā)甲狀腺

25、危象丙硫氧嘧啶能抑制外周組織的T4轉化為T3大劑量碘劑碘化鈉抑制甲狀腺激素的釋放，作用快而強普奈洛爾阻斷β受體可對抗交感神經興奮的癥狀，還能抑制外周T4脫碘成T3,,案例3,,患者，女，40歲，患有甲亢，服用硫脲類藥物半年后因出現白細胞減少終止治療。醫(yī)生建議服用I131治療，連續(xù)兩次，兩個月后患者血清T3、T4正常，病情好轉，一年半后，逐漸感全身不適，面黃、浮腫，乏力嗜睡，食欲減退，怕冷，反應遲鈍，脫發(fā)。診斷：甲狀腺功能減退。服用

26、左甲狀腺素初始劑量20-50ug/d，逐漸增至足量，基礎代謝恢復正常后，減到維持量。,案例3分析,甲亢患者在硫脲類藥物無效或有嚴重不良反應，不宜手術等情況下，可選用131I治療但應嚴格掌握劑量，本例患者短期內連續(xù)服用2次，因放射性碘過量導致甲狀腺功能減退一旦發(fā)生甲減立即停用，并補充甲狀腺激素對抗,,,硫脲類藥物為什么起效慢，療效持久，用藥后基礎代謝逐漸降低，而甲狀腺腺體則逐漸增大？小劑量碘與大劑量碘對合成甲狀腺素的影響。大劑量碘劑

27、為什么起效快而強，而療效不持久且不能長時間使用？甲亢病人作甲狀腺次全切除術時，用硫脲類和大劑量碘劑的目的是什么？,思考題,有關硫脲類抗甲狀腺藥的敘述，錯誤的是 A．硫脲類是最常用的抗甲狀腺藥B．主要代表藥為丙硫氧嘧啶C．可用于甲狀腺危象時的輔助治療D．可用于甲狀腺手術前準備E．可用于甲亢的外科治療,歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點津,E,,復方碘溶液治療用于　　A、甲亢術前準備 B、甲亢術后復發(fā)　　C、甲

28、狀腺癌 D、甲減 E、亞急性甲狀腺炎,歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點津,A,,甲亢治療時粒細胞減少多見于　　A、放射性核素131I治療　　B、復方碘溶液治療　　C、抗甲狀腺藥物治療　　D、甲狀腺次全切除術　　E、甲狀腺素治療,C,歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點津,,女性，38歲，Graves病甲狀腺次全切除后10年。近4個月心慌、怕熱、多汗、手顫抖，體重下降5kg.血TSH、PT3、FT4檢查證實甲亢復發(fā)，