1、第十四章 抗 生 素,第一節(jié) 概述第二節(jié) β-內(nèi)酰胺類抗生素第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素第四節(jié) 氨基糖甙類抗生素第五節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第六節(jié) 氯霉素類抗生素,第一節(jié) 概述,定義分類抗菌作用機(jī)理抗生素相互作用生物合成,,定 義,抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物，常以極小的濃度對(duì)其他病原微生物的生長(zhǎng)具有強(qiáng)力的抑制或殺滅作用。,原定義不完善之處：來源：不僅微生物，還有全合成、半合成等作用范圍：不僅抗細(xì)菌，還可抗腫瘤，抗立

2、克次體、抗病毒、抗螺旋體、抗真菌、抗阿米巴原蟲等感染。還具有免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)等作用。,,分 類,抗生素可按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型、生物來源和藥理作用等不同的方式分類。,按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型,,β-內(nèi)酰胺類：……四環(huán)素類：四、土、金、多西、米諾氨基糖甙類：鏈、慶大、卡那、阿米卡星、妥布、小諾、新、西梭、大觀、巴龍大環(huán)內(nèi)酯類：紅、麥迪、羅紅、琥乙紅、阿齊、克拉、交沙、柱晶白、氯霉素類：氯、甲砜其他類：利福、多粘、林可、兩性、磷,,β-內(nèi)

3、酰胺類：,青霉素類：青霉素G、氨芐西林、 阿莫西林… 頭孢菌素類（頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢他定、頭孢吡肟…）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸棒酸、舒巴坦非典型的β-內(nèi)酰胺類:…..,頭霉素：頭孢西丁頭孢美唑氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢碳青霉烯類：亞胺培南泰能 、硫霉素 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南,非典型的β-內(nèi)酰胺類,,按藥理作用,,抗G+：青、頭孢一代、大環(huán)內(nèi)酯抗G-：氨基糖甙、多粘、頭孢三代廣譜：四、氯、頭孢四代抗真

4、菌：兩性、制霉、曲古、灰黃抗腫瘤：放線菌素、博萊、平陽(yáng)、絲裂、柔紅、阿、,,抗菌作用機(jī)理,1、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：青霉素、頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺類（毒性很?。?、影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成：四環(huán)素、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯、氯霉素3、抑制細(xì)菌核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄：利福平4、損傷細(xì)胞膜：多粘菌素、兩性霉素B,,抗生素相互作用,第一類：速效殺菌劑（能迅速殺滅繁殖期細(xì)菌） ——青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素第二類：緩效殺菌劑（主

5、要?dú)珈o止期細(xì)菌） ——多粘菌素、氨基糖甙類、利福霉素類第三類：速效抑菌劑（主要抑制細(xì)菌生長(zhǎng)） ——四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素、林可霉素,第一類與第二類聯(lián)用—— 協(xié)同作用第一類與第三類聯(lián)用—— 拮抗作用,,生物合成,,發(fā)酵：是微生物在人工環(huán)境下進(jìn)行新陳代謝產(chǎn)生抗生素的過程，

6、是生物合成的關(guān)鍵。提純：從發(fā)酵液中提取、精制抗生素的過程，使其達(dá)到藥典要求。,發(fā)酵：,,高產(chǎn)率的優(yōu)良菌種——生物合成的基礎(chǔ)適宜的培養(yǎng)基—適宜的發(fā)酵條件——溫度、pH、空氣、攪拌、消 沫、防染菌,C源：淀粉、葡萄糖、乳糖N源：黃豆餅粉、玉米漿、蛋白胨無機(jī)鹽：S2- P3+ Mg2+ Zn2+ K+前體物質(zhì)（構(gòu)成抗生素分子部分結(jié)構(gòu)的物質(zhì)）

7、：控制微生物定向合成,,提純：,,溶劑法：青、紅、四離子交換法：鏈、慶大、卡那沉淀法：四、土、青吸附法：絲裂（自力）,,第二節(jié) β-內(nèi)酰胺類,青霉素和頭孢菌素的結(jié)構(gòu)比較典型藥物：青霉素G鈉半合成青霉素頭孢菌素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,,青霉素和頭孢菌素的結(jié)構(gòu)比較,青霉素,頭孢菌素,共同點(diǎn)：1、都有β-內(nèi)酰胺環(huán)（抗菌必需基團(tuán)）；極不穩(wěn)定，易開環(huán)失活。2、都有一個(gè)羧基，顯酸性，與堿成鹽增大水溶性；3、都有一個(gè)酰胺側(cè)鏈。酰胺基上

8、R的不同，構(gòu)成各種抗菌譜、理化性質(zhì)、抗菌活性不同的半合成青霉素和頭孢菌素。4、 β-內(nèi)酰胺環(huán)為平面型結(jié)構(gòu)，但兩個(gè)稠合環(huán)不在同一平面上。,不同點(diǎn)：,,青霉素鈉,結(jié)構(gòu)及命名來源理化性質(zhì)用途,,Penicillin 盤尼西林 青霉素G鈉、芐青霉素鈉,,化學(xué)名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-甲酸鈉鹽,編號(hào)見P212,,來 源,霉菌屬青霉菌

9、所產(chǎn)生的一類結(jié)構(gòu)相似的抗生素，統(tǒng)稱為青霉素。天然的青霉素共有7種，其中以青霉素G和青霉素Ⅴ的含量較高，效用較好，其鈉或鉀鹽為治療革蘭陽(yáng)性菌感染的首選藥物。青霉素雖然已能化學(xué)合成，但收率很低，無實(shí)用價(jià)值，目前仍然用生物合成法制取。,,理化性質(zhì),1、物理性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭或微有特異性臭，有引濕性，易吸潮；在水中極易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液狀石蠟中不溶。游離的青霉素呈酸性（-COOH）（pKa2.70~2.76），不溶于

10、水，可溶于有機(jī)溶劑（如醋酸戊酯、乙醇、氯仿、乙醚）和過量的鹽酸。,2、不穩(wěn)定性： 本品干燥時(shí)對(duì)熱較穩(wěn)定，可在室溫保存；水溶液在pH 6~6.8時(shí)較穩(wěn)定。 青霉素性質(zhì)不穩(wěn)定，遇酸、堿、氧化劑、醇、青霉素酶等迅速失效，水溶液在室溫下也易失效，所以本品常做成粉針劑，在臨用時(shí)以注射用水溶解后使用。,青霉素的不穩(wěn)定性和抗菌活性與β-內(nèi)酰胺環(huán)有密切關(guān)系。由于分子結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基和氮原子上的孤對(duì)電子不能共軛，

11、易受親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂。導(dǎo)致青霉素的失效。,本品如遇堿或青霉素酶，β-內(nèi)酰胺環(huán)首先破裂，分解為青霉酸，加熱脫羧生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞可進(jìn)一步分解為D-青霉胺和青霉醛。 本品如遇酸，稀酸溶液室溫下，因電子轉(zhuǎn)移可引起分子重排，生成青霉二酸；如加熱，再進(jìn)一步分解為D-青霉胺和青霉醛。 D-青霉胺含有巰基，對(duì)金屬離子有絡(luò)合作用，可作為重金屬解毒劑。,在強(qiáng)酸或在二氯化汞作用下，生成青霉酸，青霉酸一方面

12、與水生成青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，分解放出CO2，生成青霉醛。另一方面是青霉酸脫CO2，生成青霉噻唑酸，再進(jìn)一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。,,青霉素G不能口服的原因!,,某些重金屬離子（銅、鉛、汞和銀等）、加熱和氧化劑都可對(duì)上述的分解和分子重排起催化作用。經(jīng)分解或重排的產(chǎn)物均無抗菌作用。,3、水解反應(yīng)：青霉素易受青霉素酰化酶（又稱青霉素酰胺酶或青霉素酰胺水解酶）水解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），這是可逆反應(yīng)。在偏堿的條件下，使

13、青霉素裂解成6-APA和苯乙酸；在偏酸的條件下，反應(yīng)則向相反方向進(jìn)行，?；汕嗝顾亍?,4、顯色反應(yīng)：青霉素在堿性條件下與羥胺作用，內(nèi)酰胺環(huán)破裂生成異羥肟酸，后者在酸性液中，可與高鐵離子生成酒紅色絡(luò)合物。,5、鑒別： 本品顯鮮黃色的鈉鹽火焰反應(yīng)。,,用 途,本品為抗生素類藥，主要抗G+，可用于葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌、腦膜炎球菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌及螺旋體等感染。毒性和副作用均小，又因易被胃酸破壞失效，不能口

14、服，宜注射給藥。,但有些病例能產(chǎn)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，對(duì)金葡菌可產(chǎn)生耐藥性，應(yīng)予注意。用時(shí)：①應(yīng)先作過敏試驗(yàn)（皮試）、②避免空腹注射、③注射20min后再離開、④不要在夜間，到小診所注射青霉素。,青霉素過敏急救措施,①立即停藥,平臥,就地?fù)尵?采用頭低足高位. ②皮下注射 0.1% 鹽酸腎上腺素 0.5-1 毫升,兒童酌減,每隔半小時(shí)可再皮下注射 0.5 毫升,直至脫離危險(xiǎn)期. ③心臟停跳者,行心臟胸外按壓術(shù)或心內(nèi)注射 0.1%

15、 鹽酸腎上腺素 1 毫升. ④吸氧,呼吸抑制時(shí)口對(duì)口人工呼吸,并肌肉注射尼可剎米或山梗菜堿等呼吸中樞興奮劑.喉頭水腫影響呼吸時(shí)行氣管切開術(shù). ⑤用氫化考的松 200 毫克,或地塞米松 5-10 毫克加入 50%G ? S40 毫升中靜脈注射,或加入 5-10%G ? S500 毫升中靜滴. ⑥根據(jù)病情需要可用血管活性藥物如多巴胺,阿拉明等. ⑦糾正酸中毒及組織胺藥物的應(yīng)用. ⑧注意保暖,防止感冒,要做好護(hù)理記錄,不要搬動(dòng).

16、⑨可針刺人中,內(nèi)關(guān),印堂,合谷,涌泉等急救穴位. ⑩可用艾條灸內(nèi)關(guān),合谷,涌泉,關(guān)元,中脘等穴位.,本品注射后 吸收快，排泄也快，宜隔6~12小時(shí)注射一次，以保持血藥濃度。為克服排泄快的缺點(diǎn)，可與丙磺舒（抗痛風(fēng)藥）合用，以抑制從腎臟排泄來延長(zhǎng)藥效；也可與普魯卡因結(jié)合成鹽（稱普魯卡因青霉素），延長(zhǎng)作用時(shí)間至24小時(shí)，克服注射時(shí)的局部疼痛；還可制成酯類，在體內(nèi)慢慢釋放青霉素，如哌拉西林（- COOCH2OCO CH3） 。,,半合成青霉

17、素,半 合 成 方 法耐 酸 青 霉 素耐 酶 青 霉 素廣 譜 青 霉 素青霉素與氨芐西林比較,,天然青霉素G的缺點(diǎn)： 1、不穩(wěn)定（作用時(shí)間短，不能口服）； 2、易被酶水解（易產(chǎn)生耐藥性）； 3、抗菌譜窄（只能抗G+）； 4、過敏反應(yīng)等,,需結(jié)構(gòu)改造,半 合 成 方 法,1、酰氯法：R-CO-Cl+ —→2、酸酐法：R-COR-CO,O +

18、 ——→,,,-HCl,-RCOOH,,例:,耐 酸 青 霉 素,,苯氧甲基青霉素（青霉素V）苯氧乙基青霉素苯氧丙基青霉素,α,耐 酸 青 霉 素 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,從結(jié)構(gòu)來看，側(cè)鏈酰胺的α-碳原子上均有苯氧基（吸電子基），能夠阻礙青霉素分子內(nèi)的酸性催化水解作用（通過誘導(dǎo)效應(yīng)，能使電子向相反的方向移動(dòng)，從而阻礙了青霉二酸的生成） 。故它們都能耐酸，不易被胃酸破壞，適于口服。 本類耐酸青霉素雖可口服，但療效不如青霉素，

19、故國(guó)內(nèi)已少用。,,耐 酶 青 霉 素,甲氧西林（甲氧苯青霉素） 奈夫西林（乙氧萘青霉素）,,,,苯唑西林（苯唑青霉素）,氯唑西林（鄰氯青霉素）,雙氯西林（雙氯青霉素）,氟氯西林（氟氯青霉素）,金葡菌對(duì)青霉素出現(xiàn)耐藥性的主要原因是其能產(chǎn)生青霉素酶或β-內(nèi)酰胺酶，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂。耐 酶 青 霉 素可能由于結(jié)構(gòu)中R有較大的空間位阻，阻止與酶活性中心結(jié)合，又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分

20、子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，加之R基都比較靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)，也可能有保護(hù)作用。,耐 酶 青 霉 素 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,,廣 譜 青 霉 素,羥氨芐西林（阿莫西林）環(huán)烯氨芐西林,α,匹氨西林 羧芐西林 磺芐西林替芐西林酮氨芐西林,抗綠膿,,,,口服,,,（1）含有芳核側(cè)鏈的，在α碳上引入極性或親水基團(tuán)，如氨基、磺酸基、羧基、胍基、取代酰胺基等一般具有廣譜性；基團(tuán)的親水性或酸性增加，對(duì)G-的作用也增強(qiáng)，尤其對(duì)綠膿桿菌有效。(

21、氨芐＜磺芐，羧芐) （2）適當(dāng)增大側(cè)鏈，如引入噻吩、呋喃、咪唑、萘啶、哌嗪等雜環(huán)，不僅有廣譜性，對(duì)酸和β-內(nèi)酰胺酶也較穩(wěn)定。,廣譜 青 霉 素 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,,總結(jié):半合成青霉素,耐酸青霉素：側(cè)鏈具吸電子基耐酶青霉素：側(cè)鏈引入立體障礙性基團(tuán)廣譜青霉素：側(cè)鏈引入極性基團(tuán)，如-NH2，-OH，-COOH， -SO3H,青霉素與阿莫西林比較：,1、結(jié)構(gòu)：,α-氨基酸,,HO,,2、性質(zhì)與用途：,,阿莫西林會(huì)過敏嗎？,會(huì),頭孢菌

22、素簡(jiǎn)介,天然頭孢菌素優(yōu)點(diǎn)第一代：20世紀(jì)60年代第二代：20世紀(jì)70年代第三代：20世紀(jì)70~80年代第四代：20世紀(jì)80~90年代,,天然的頭孢菌素C優(yōu)點(diǎn)：1、穩(wěn)定性＞青霉素；（原因：①C3雙鍵與N上未用電子對(duì)共軛；②六元環(huán)張力＜五元環(huán)）2、毒性小；3、與青霉素很少或無交叉過敏反應(yīng)；4、對(duì)酸、酶都穩(wěn)定；（可口服）5、對(duì)G-也有活性。但抗菌活性較弱。,,半合成頭孢菌素,第一代頭孢：,口服：頭孢氨芐（先鋒4號(hào)）、

23、 頭孢 拉定（先鋒6號(hào)）注射：頭孢噻吩（先鋒1號(hào)）、 頭孢唑啉（先鋒5號(hào)）特點(diǎn)：主抗G+，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 較差（易耐藥）,頭孢噻吩鈉*,頭孢羥氨芐*,第二代頭孢：,口服：氯碳頭孢、頭孢克洛(?？藙?、 頭孢丙烯、頭孢呋辛酯、注射：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢替安特點(diǎn)：抗菌譜↑，抗G+↓，抗G- ↑，副作用少，多數(shù)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn) 定

24、，對(duì)重癥感染有效,頭孢克洛*,頭孢呋辛鈉,第三代頭孢：,口服：頭孢克肟、頭孢唑肟、頭孢甲肟、 頭孢他美酯、頭孢多星酯、頭孢 地尼、頭孢布烯注射：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢匹胺 頭孢他定（復(fù)達(dá)欣）、頭孢哌酮 （先鋒必）,頭孢哌酮鈉*,頭孢噻肟鈉*,特點(diǎn)： 抗菌譜↑↑，用于耐藥G-桿菌感染及各種原因的重癥感染。對(duì)綠膿桿菌（頭孢他定較強(qiáng)）、沙雷菌也有效；

25、抗G+↓↓，對(duì)酶穩(wěn)定，無腎毒性。結(jié)構(gòu)特征：以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；佣?，由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體的側(cè)鏈部分與β-內(nèi)酰胺環(huán)接近，因此具有對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。,第四代頭孢：,注射：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢地嗪、頭孢唑蘭、頭孢噻利等特點(diǎn)：抗菌活性↑ ↑，抗G+作用↑，對(duì)綠膿等耐藥的G-也有效，對(duì)酶穩(wěn)定。結(jié)構(gòu)特征：在7位連有2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；鶄?cè)鏈和3位存在的季銨基團(tuán)，季銨基團(tuán)與

26、分子中的羧基形成內(nèi)鹽，具有較低β-內(nèi)酰胺酶親和性與誘導(dǎo)性，可通過革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)胞間質(zhì)并維持高濃度，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白親和力較強(qiáng)。,G+ G–一代 +++ +二代 ++ ++三代 + +++四代 ++

27、 ++++,頭孢菌素抗菌譜,,,,頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系,（1）7位酰胺側(cè)鏈。是決定抗菌譜的基團(tuán)，引入親脂性基團(tuán)，如苯環(huán) 、噻吩、含氮雜環(huán)，并在3位引入雜環(huán)，可擴(kuò)大抗菌譜，提高活性，增強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。如第一代的頭孢噻吩、頭孢唑林,,,,,,頭孢噻吩,頭孢唑林,7位酰胺基的 α-位引入親水性基團(tuán)-SO3H，-NH2，-COOH，可擴(kuò)大抗菌譜，得到廣譜頭孢菌素。這些基團(tuán)的引入既增加了口服吸收，也極大地改變抗菌活性和對(duì)酶的穩(wěn)定性。若同

28、時(shí)改變3位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮雜環(huán)取代，除改進(jìn)口服吸收外還擴(kuò)大了抗菌譜（對(duì)銅綠假單胞菌有效）。如頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢哌酮，頭孢磺啶等。,,,頭孢磺啶,,,,,,頭孢克洛,具有7位順式-甲氧亞氨基-2-氨基噻唑側(cè)鏈，可提高藥物對(duì) β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，增強(qiáng)對(duì)革蘭陰性菌外膜的滲透，從而擴(kuò)大了抗菌譜。許多第三代頭孢菌素都具有氨基噻唑側(cè)鏈，如頭孢噻肟、頭孢唑肟等。,,頭孢唑肟,,頭孢噻肟鈉,,,,,7位

29、側(cè)鏈肟型的甲氧基改變成羧基，可避免交叉過敏，如將頭孢噻肟改造成頭孢克肟、頭孢他定，并具有良好的生物利用度。,,,,,頭孢克肟,頭孢他定,,,,（2）7α-氫原子。引入7α-甲氧基，可以增加對(duì)β -內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。頭孢西丁等一系列頭孢霉素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定。,,頭孢西丁,,（3）氫化噻嗪環(huán)中的硫原子。對(duì)抗菌活性有影響。氫化噻嗪環(huán)中的硫原子用生物電子等排體-O-取代，稱為氧頭孢菌素。例如拉氧頭孢是對(duì)革蘭陰性菌效用強(qiáng)的氧頭孢烯。 用

30、生物電子等排體-CH2- 取代時(shí)，稱為碳頭孢烯類。碳頭孢烯是一類新的β-內(nèi)酰胺類抗生素，不但活性增強(qiáng)，而且有廣譜、耐酶、長(zhǎng)效作用。例如氯碳頭孢是用碳取代頭孢克洛中硫原子的化合物。,,,,,拉氧頭孢,氯碳頭孢,（4）3位上的取代基。影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高活性。如有-CH3、-Cl、乙烯基、雜環(huán)等基團(tuán)時(shí)可增強(qiáng)抗菌活性，提高化學(xué)穩(wěn)定性，改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并可避免交叉過敏反應(yīng)。如頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢他

31、啶。第四代頭孢菌素特點(diǎn)是3 位含有帶正電荷季銨，增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力，如頭孢匹羅、頭孢吡肟等。,,,頭孢匹羅,頭孢吡肟,,頭孢噻肟7位側(cè)鏈上哪兩個(gè)取代基的存在，使其具有廣譜和耐酶的特點(diǎn)？,P224,Ⅰ. 擴(kuò)大抗菌譜和提高活性的決定性基團(tuán)Ⅱ. 增加對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性Ⅲ. 對(duì)抗菌活性影響較大，可氧代、碳代Ⅳ. 可明顯改變抗菌活性和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),總結(jié)：半合成頭孢菌素可以結(jié)構(gòu)改造的部位：,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,某些耐藥菌能產(chǎn)生一種

32、β-內(nèi)酰胺酶，它能使β-內(nèi)酰胺類抗生素在未發(fā)揮抗菌作用之前就鈍化，失去原有的抗菌活性，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。 β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑是針對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一些化合物，它們對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，又有抗菌活性。,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺酶上的活性中心的羥基、巰基或氨基發(fā)生不可逆的?；磻?yīng)，使β-內(nèi)酰胺類抗生素免受鈍化，發(fā)揮應(yīng)有的抗菌作用。故其可與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，起協(xié)同作用。如棒酸使頭孢菌素類增效

33、2~8倍；使羥氨芐西林增效130倍。,為由棒狀鏈霉菌所產(chǎn)生的非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，也是第一個(gè)用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑?？膳c多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，生成不可逆的結(jié)合物，是有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，單獨(dú)應(yīng)用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高療效。,舒巴坦與棒酸相比，穩(wěn)定性高，半衰期長(zhǎng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制活性稍差?？膳c青霉素類及頭孢菌素類聯(lián)合應(yīng)用，均可明顯增效,常見復(fù)合制劑：克拉維酸+阿莫西林=奧格門汀（力百?。┛死S酸+替卡

34、西林=特美汀舒巴坦+氨芐西林=舒他西林（優(yōu)力新）舒巴坦+頭孢哌酮=舒普深三唑巴坦+哌拉西林=特治星,,非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺類,頭霉素：頭孢西丁、頭孢美唑氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢碳頭孢烯類: 氯碳頭孢碳青霉烯類：亞胺培南泰能 、硫霉素 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南,,亞胺培南是硫霉素3位側(cè)鏈氨基上的亞氨甲基取代的衍生物，對(duì)硫霉素3位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，不僅提高結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，同時(shí)也提高對(duì)酶的穩(wěn)定性，抗菌活性大大增強(qiáng)，尤其對(duì)銅綠假單

35、胞菌有效。,硫霉素與青霉素類在結(jié)構(gòu)上的差別為噻唑環(huán)中的硫原子被碳原子取代，并在2位和3位間引入雙鍵。是很強(qiáng)的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，主要缺點(diǎn)是水溶液穩(wěn)定性差，未能臨床使用。,氨曲南是第一個(gè)全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，主要用于革蘭陰性菌所致的感染，尤其對(duì)銅綠假單胞菌有很強(qiáng)的抑制作用，耐酶性好，與青霉素類或頭孢菌素類不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，被看著是抗生素發(fā)展一個(gè)新的里程碑。,第三節(jié) 四環(huán)素類,基本結(jié)構(gòu)共同性質(zhì)用途及不良反應(yīng),,基本結(jié)構(gòu),氫

36、化并四苯,天然四環(huán)素：由放線菌產(chǎn)生的口服廣譜抗生素,金霉素,土霉素,四環(huán)素,天然的四環(huán)素類抗生素中金霉素因毒性大，只作外用。土霉素和四環(huán)素現(xiàn)在在臨床上也已少用，主要用作獸藥和飼料添加劑。,半合成四環(huán)素（C6-去羥基衍生物）：提高了脂溶性，改善了吸收，增加了穩(wěn)定性（長(zhǎng)效），抗菌活性強(qiáng)（高效）。如多西環(huán)素、米諾環(huán)素。,半合成四環(huán)素（C6-去羥基衍生物）：,,2,美他環(huán)素（甲烯土霉素）多西環(huán)素(強(qiáng)力霉素) 米諾環(huán)素(二甲胺四環(huán)素),

37、,,,,,,共同性質(zhì),1、均為黃色結(jié)晶性粉末，味苦；2、在水中溶解度小；3、為酸堿兩性化合物[含Ar-OH，烯 醇型-OH；-N(CH3)2]，能溶于酸和 堿溶液中；,4、不穩(wěn)定性： 其鹽在弱酸性溶液中比較穩(wěn)定，在酸、堿、中性溶液中均不穩(wěn)定； 干燥狀態(tài)都較穩(wěn)定，在日光下變色，故應(yīng)避光密閉保存。,,,,pH＜2,pH2~6,pH＞7.5,,,,,,H,,脫水,差向異構(gòu)化,C環(huán)破裂

38、成內(nèi)酯,,,,,為什么差向異構(gòu)化的難易順序是：土霉素 > 四環(huán)素 > 金霉素,金霉素C7上的Cl空間排斥作用，使差向異構(gòu)化比四環(huán)素更易進(jìn)行；而土霉素C5上的羥基與C4上的二甲氨基形成氫鍵，使差向異構(gòu)化比四環(huán)素難。,差向異構(gòu)化產(chǎn)物在酸性條件下也會(huì)發(fā)生脫水，形成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物。,為什么半合成四環(huán)素穩(wěn)定性要大于天然的四環(huán)素？,它們沒有C5位的-OH，不發(fā)生脫水和開環(huán)反應(yīng)。,5、鑒別：①都含Ar-OH+FeCl3→顯色

39、②+濃H2SO4 →顯色,,,金霉素——褐紅色土霉素——橙褐色四環(huán)素——紅棕色,金霉素——初藍(lán)→綠色土霉素——朱紅色四環(huán)素——深紫色強(qiáng)力霉素——黃色,區(qū)別四環(huán)素與土霉素用什么方法好？,6、本類藥物的鹽酸鹽顯較強(qiáng)酸性 鹽酸金霉素pH2.3~3.3 鹽酸土霉素pH2.3~2.9 鹽酸四環(huán)素pH2 鹽酸多西環(huán)素pH2.0~3.0 故與堿性藥物如青霉素鈉、巴比妥鈉、水

40、楊酸鈉、磺胺嘧啶鈉配伍時(shí)，可析出沉淀，使用時(shí)應(yīng)注意。,,用途及不良反應(yīng),天然四環(huán)素為廣譜抗生素藥。用于各種革蘭陽(yáng)性、陰性細(xì)菌引起的感染，對(duì)立克次體、病毒和原蟲感染也有效?？芍瞥善瑒┛诜?。服用時(shí)常同時(shí)給以復(fù)方維生素B，以免其對(duì)腸道需要的正常菌類活動(dòng)產(chǎn)生干擾。,對(duì)肝臟毒性相對(duì)較大，兒童使用產(chǎn)生“四環(huán)素牙”（骨、齒色素沉積），有效血藥濃度維持時(shí)間短。,,第四節(jié) 氨基糖苷類,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)典型藥物：硫酸鏈霉素、 硫酸慶大霉素,,

41、結(jié)構(gòu)特點(diǎn),分子結(jié)構(gòu)由兩部分組成： 堿性環(huán)己多元醇（甙元） 氨基糖（1~3個(gè)）[堿基：-NH2，-NH-C(=NH)-NH2],,堿性苷,,,堿性苷可與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成可溶性鹽，可配制水針劑。 由于這類抗生素多為極性化合物，胃腸道很少吸收，須注射給藥。,,凡能水解生成糖和非糖化合物的物質(zhì)稱為苷 （甙）非糖部分稱為苷元糖和非糖連接鍵稱為苷鍵,概 念,蛋白質(zhì)是不是苷？淀粉是不是苷？,否,,否,苷元在哪里？幾元醇？

42、堿基是什么？氨基糖在哪里？,鏈霉素結(jié)構(gòu)：,慶大霉素結(jié)構(gòu)：,苷元在哪里？幾元醇？堿基是什么？,氨基糖在哪里？,,,又稱：丁胺卡那霉素,硫酸鏈霉素,一、結(jié) 構(gòu)二、來 源三、性 質(zhì)四、用途及不良反應(yīng),,一、結(jié) 構(gòu),鏈霉胍,鏈霉糖,N-甲基葡萄糖胺,,,,,二、來 源,鏈霉素是由放線菌屬的灰色鏈絲菌所產(chǎn)生的抗生素。,,三、性 質(zhì),1、分子中有三個(gè)堿性中心，故硫酸鏈霉素分子式為（C21H39N7O12）2·3H

43、2SO4,,,,,,2、分子中有一個(gè)醛基（鏈霉糖上） -COOH 鏈霉素酸（無效） -CH2OH雙氫鏈霉素(用途同鏈霉 素，但毒性加

44、強(qiáng))3、穩(wěn)定性： 干燥品穩(wěn)定，在室溫可保存較長(zhǎng)時(shí)間不失效；潮解后易變質(zhì)。水溶液亦較青霉素穩(wěn)定，最穩(wěn)定pH為5.0～7.5，過酸或過堿均能水解失效，加溫可促進(jìn)水解。,,,（O）,(H),-CHO,4、在堿性條件下（加氫氧化鈉水溶液置水浴加熱）鏈霉糖經(jīng)脫水重排，產(chǎn)生麥牙酚；在微酸性溶液中與鐵離子（硫酸鐵銨）形成紫紅色絡(luò)合物，可供比色法測(cè)定含量和鑒別。雙氫鏈霉素？ 5、本品加氫氧化鈉試液和8-羥基喹啉乙醇液，冷至15℃

45、，再加次溴酸鈉試液，溶液顯橙紅色。（鏈霉胍的特征反應(yīng)，也稱坂口反應(yīng)）,雙氫鏈霉素由于醛基已被還原為伯醇基，故無此反應(yīng)。,雙氫鏈霉素也顯橙紅色。,,四、用途及不良反應(yīng),臨床上用于治療各種結(jié)核病，特別是對(duì)結(jié)核性腦膜炎和急性浸潤(rùn)型肺結(jié)核有很好的效果。也用于G-桿菌的感染，對(duì)泌尿道感染、敗血癥有效。缺點(diǎn)是容易產(chǎn)生耐藥性。,主要副作用是對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的損害，嚴(yán)重時(shí)可產(chǎn)生眩暈、耳聾（不可逆?。┑龋粚?duì)腎臟也有毒性。孕婦用引起胎兒先天性耳聾。

46、 應(yīng)用時(shí)應(yīng)隨時(shí)觀察，稍有不適立即停藥！,,硫酸慶大霉素,1、結(jié)構(gòu)：,紫素胺,脫氧鏈霉素,N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺,,2、來源： 慶大霉素是由小單孢菌所產(chǎn)生的抗生素，包括慶大霉素C1、C1α和C2。三者都是由脫氧鏈霉素（I），紫素胺（Ⅱ）和N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺（Ⅲ）縮合而成的甙。臨床上應(yīng)用其混合物的硫酸鹽。,3、性質(zhì)：①+茚三酮水飽和的正丁醇溶液+吡啶——→顯藍(lán)紫色（α-氨基的性質(zhì)）鏈霉素

47、？②水解→ N-甲基戊糖胺——→吡咯衍生物—————→粉紅色③水溶液穩(wěn)定，4%水溶液pH4.0~6.0 最穩(wěn)定pH6.0~8.0（100℃，加熱0.5h活性不降）,水浴加熱,乙酰丙酮,OH-,對(duì)二甲氨基苯甲醛,4、用途及不良反應(yīng)： 本品主要用于葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、克霉白肺炎桿菌、變形桿菌等（G-菌）感染。與抗菌增效劑（TMP）合用，能增強(qiáng)療效。不良反應(yīng)？,同樣有腎毒性、耳毒性。,

48、口服幾無上述毒性，不吸收。,,口服有無上述毒性？為什么？,第五節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類,結(jié)構(gòu)組成共同性質(zhì)典型藥物：紅霉素,,結(jié)構(gòu)組成,由一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)（14~16 元環(huán)），通過1~3個(gè)氨基糖（或去氧糖）以苷鍵連接，構(gòu)成結(jié)構(gòu)較大的堿性苷。,苷元幾元環(huán)？?jī)?nèi)酯在哪里？,,氨基糖是哪一個(gè)？,,14元環(huán),紅霉素,,苷元幾元環(huán)？?jī)?nèi)酯在哪里？,,氨基糖是哪一個(gè)？,16元環(huán),,,,共同性質(zhì),1、在酸中苷鍵水解； 2、在堿中內(nèi)酯環(huán)破

49、裂（不可逆）。 3、兩者均使活性降低或喪失，只有在中性溶液中穩(wěn)定。故紅霉素片要包腸溶衣，以免被胃酸破壞失效。,,紅霉素,結(jié) 構(gòu)來 源性 質(zhì)用 途半 合 成 紅 霉 素,,1、結(jié)構(gòu)：,紅霉內(nèi)酯,紅霉糖,脫氧氨基己糖,,2、來源： 紅霉素系從紅色鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出來的抗生素。包括A、B、C三種， A為抗菌主要成分， C活性較弱， B不僅活性低且毒性大。,3、性質(zhì)：① 物理性質(zhì)：

50、白色或類白色的結(jié)晶或粉末；無臭，味苦；微有引濕性。在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水中極微溶解。比旋度為-71º～-78º（2％無水乙醇溶液）。,②堿性苷： 飽和水溶液對(duì)石蕊試紙顯弱堿性反應(yīng)。能與無機(jī)酸或有機(jī)酸成鹽，在水中的溶解度增大，如鹽酸紅霉素在1ml水中可溶解40mg，乳糖酸紅霉素在1ml水中可溶解200mg（易溶，可供配制注射液）。,紅霉素為何選擇與乳糖酸成鹽？,其它紅霉素（如庚糖酸紅霉素、碳酸乙

51、酯紅霉素、無味紅霉素）在熱水中溶解度反而減小，是因?yàn)閮?nèi)酯環(huán)上兩個(gè)叔醇基（在C6和C12上），和另一個(gè)酮基（C9）產(chǎn)生變化引起的。溫度升高叔醇基可脫水生成烯，酮基可生成縮酮，均可使水溶性下降。,③穩(wěn)定性： 本品在干燥狀態(tài)時(shí)較穩(wěn)定，水溶液則在中性（pH7左右）時(shí)穩(wěn)定，過酸（pH＜4）、過堿（pH＞8）或遇熱，分子中除產(chǎn)生上述脫水反應(yīng)外，內(nèi)酯環(huán)、苷鍵均可水解，這些反應(yīng)均使紅霉素失去抗菌活性。本品5％中性水溶液低溫冷藏可維持效價(jià)

52、2周，若在室溫則1周后效價(jià)開始降低，7周后幾乎完全失效。,乳糖酸紅霉素注射劑是做水針還是粉針？,粉針,④鑒別：a 、本品加硫酸緩緩搖勻，即顯 紅棕色。 b 、本品丙酮溶液加入鹽酸，即 顯橙黃色，漸變?yōu)樽霞t色，再 加氯仿振搖，氯仿層顯藍(lán)色。,4、用途： 本品抗菌譜與青霉素相似，主要用于對(duì)青霉素耐藥的葡萄球菌感染，也可用于鏈球菌、肺炎球菌及白喉帶菌者等?？芍瞥善瑒?、膠囊口服，片劑需包腸溶衣

53、，以免被胃酸破壞失效；亦用于局部皮膚感染（紅霉素軟膏）。,5、半合成紅霉素： 天然紅霉素優(yōu)點(diǎn)：毒性和副作用均較小，缺點(diǎn)：水溶性小； 在酸中不穩(wěn)定，易分解失效，片劑要包腸溶衣； 抗菌譜窄； 口服吸收差，血藥濃度低； 服用劑量大； 胃腸道副作用大。,增加對(duì)酸穩(wěn)定性：紅霉素碳酸乙酯 ，紅霉素硬脂酸酯 、無味紅霉素 、琥乙紅霉素等

54、增強(qiáng)抗菌活性和擴(kuò)大抗菌譜：甲紅霉素 （比紅霉素強(qiáng)2～4倍，對(duì)酸穩(wěn)定，血藥濃度高，半衰期長(zhǎng)）；羅紅霉素（對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收快，毒副作用?。?； 氟紅霉素（對(duì)酸穩(wěn)定，無肝毒性，半衰期長(zhǎng)）；克拉霉素（活性增強(qiáng)，耐酸，血藥濃度高，抗菌譜增加）,,琥乙紅霉素*紅霉素5位的氨基糖－2’’－OH與琥珀酸乙酯成酯，可口服,,,,,,羅紅霉素*紅霉素C9肟衍生物，對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收快，毒副作用小,,阿齊霉素√紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排得到的擴(kuò)環(huán)

55、產(chǎn)物，環(huán)內(nèi)含氮原子的15元大環(huán)內(nèi)酯，由于堿性增大，對(duì)G-菌有較大活性，組織濃度高，半衰期長(zhǎng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)抑制作用。,,,阿奇霉素注射劑為何制成凍干制品？P235,克拉霉素√紅霉素C6羥基甲基化產(chǎn)物，抗菌活性比紅霉素強(qiáng)，耐酸，血藥濃度高，對(duì)需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體均有效,,第六節(jié) 氯霉素類,典型藥物：氯霉素來 源結(jié) 構(gòu)合 成 路 線性 質(zhì)用 途,,一、來 源,原由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌所產(chǎn)生的一種廣譜抗生素?，F(xiàn)已用化學(xué)

56、合成法生產(chǎn)。,二、結(jié) 構(gòu),化學(xué)名：D-（蘇阿糖型）-（-）-N-［α-（羥基甲基）-β-羥基-對(duì)硝基苯乙基］-2，2-二氯乙酰胺。又稱左旋霉素，合霉素為其外消旋體。,,分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性碳原子，有四個(gè)旋光異構(gòu)體，其中僅D-(-)-蘇阿糖型具有抗菌活性，用于臨床。,三、合成路線,以對(duì)硝基苯乙酮為原料，經(jīng)溴代，再與環(huán)六次甲基四胺成鹽，鹽酸水解，醋酐乙?；?，甲醛的羥甲基化，異丙醇鋁還原得消旋體（蘇阿糖型）-1-對(duì)硝基苯基-2-乙酰胺基-1

57、，3丙二醇；鹽酸水解脫去乙酰基，堿中和后，用誘導(dǎo)結(jié)晶法進(jìn)行拆分，得D（-）- （蘇阿糖型）-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1，3丙二醇；最后與二氯乙酸甲酯作用的本品。,四、性 質(zhì),1、物理性質(zhì)： 本品為白色或微帶黃綠色的針狀、長(zhǎng)片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。mp．149～153℃。 [α] +18.5°～+21.5°（乙醇溶液）；[α]-25.5 °（

58、乙酸乙酯）。,2、穩(wěn)定性：本品性質(zhì)較穩(wěn)定，能耐熱（水溶液煮沸5h不失效）。在中性或微酸性（pH 4.5~7.5）水溶液中較穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸、強(qiáng)堿液中，仍可水解失效。,,,,,pH＞9,pH＜2,+2Cl-,+Cl2CHCOOH,3、鑒別：①利用酸水解產(chǎn)物進(jìn)行鑒別,,HIO4,HCHO + NH3+ HCOOH,,,,,2.4-二硝基苯肼,黃色,+,②利用堿水解產(chǎn)物進(jìn)行鑒別,Cl-,,+吡啶→深紅色(絡(luò)合物)+AgNO3+HNO3

59、→白色↓+KMnO4,Δ →Cl2↑(使KI 淀粉試紙變藍(lán)),③利用-NO2進(jìn)行鑒別,,① HCl+Zn粉,NaNO2+HCl,,堿性β-萘酚,,②CaCl2+Zn粉,,Cl,NaAc,—OC,,Fe3+ + H+,紫紅色絡(luò)合物,五、用途及不良反應(yīng),為廣譜抗生素類藥。是治療傷寒、斑疹傷寒、副傷寒的首選藥物；對(duì)百日咳、砂眼、細(xì)菌性痢疾、尿道感染有效；又因其較易滲入腦脊液中，常用以治療化

60、膿性腦膜炎；對(duì)流感桿菌引起的肺炎和厭氧菌引起的感染也有效。但最大的缺點(diǎn)是抑制骨髓造血系統(tǒng)，引起再生障礙性貧血，灰嬰綜合癥（妊娠末期和臨產(chǎn)的24小時(shí)內(nèi)孕母使用氯霉素，可致使出生的新生兒出現(xiàn)嘔吐、呼吸急促或不規(guī)則、皮膚發(fā)灰、低體溫、軟弱無力等癥狀，甚至造成死亡。 ），所以它的應(yīng)用受到限制。,,復(fù)習(xí)題：1、抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾類？列舉各類一些藥 名。 2、寫出β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)母核及分類？每類 代表藥

61、物舉1~2例。 3、寫出青霉素G的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并指出青霉素G化學(xué)結(jié) 構(gòu)中哪部分結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定？影響其穩(wěn)定性有哪些因 素？青霉素G在酸、堿條件下分解產(chǎn)物各是什么？加 熱后分解的產(chǎn)物是什么？青霉素G為什么不能口服？ 注射劑為什么制成粉針劑？ 4、指出半合成的耐酸、耐酶和廣譜青霉素結(jié)構(gòu)上有什 么特點(diǎn)？并指出氨芐西林、 阿莫西林在化學(xué)結(jié)構(gòu)上 有何區(qū)別？改進(jìn)了青霉素的什么缺點(diǎn)？,5、寫出頭孢菌素類

62、與青霉素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)， 說明母核有什么共同的結(jié)構(gòu)特征和不同？ 從結(jié)構(gòu)上 分析為什么頭孢菌素比青霉素更穩(wěn)定？6、頭孢噻肟7位側(cè)鏈上哪兩個(gè)取代基的存在，使其具 有廣譜和耐酶的特點(diǎn)？7、寫出四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)，它們有哪些共 性質(zhì)？8、指出四環(huán)素類抗生素的不穩(wěn)定性，并說明為什么 其半合成產(chǎn)物脂溶性提高，穩(wěn)定性增強(qiáng)？ 9、說明氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特征，并說明鏈霉 素在酸、堿條件

63、下水解過程（文字）。該類藥為什 么也要做注射劑使用？能否口服？為什么？10、說明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特征和穩(wěn)定性。,11、氯霉素結(jié)構(gòu)中含有幾個(gè)手性碳原子？其中哪種光 學(xué)異構(gòu)體有活性？ 12、如何區(qū)別下列各組藥物： ①青霉素鈉與氨芐西林鈉， ②四環(huán)素與強(qiáng)力霉素， ③鏈霉素與慶大霉素， ④氯霉素與紅霉素 ⑤鏈霉素與雙氫鏈霉素 ⑥紅霉素與琥乙紅霉素13、分別指出青霉素、

64、慶大霉素、四環(huán)素、氯霉素有 哪些毒性反應(yīng)（或副作用）？,14、紅霉素為何要制成腸溶衣片？ 哪些半合成紅霉 素可以耐酸（舉5例）？注射用紅霉素是與何酸成 鹽？為什么不是用鹽酸？注射劑是做水針還是粉 針？為什么？15、為什么青霉素在堿性條件下與羥胺作用后，可 與酸性高鐵離子發(fā)生顯色反應(yīng)？該反應(yīng)與青霉素 何結(jié)構(gòu)有關(guān)？可以作為何類藥物的鑒別反應(yīng)？16、寫出氯霉素的合成路線，并寫出其水解反應(yīng)式。