1、1,一.肝臟在藥物代謝中的作用,1 .肝臟是人體最大的實質性器官;2 .目前已知肝臟的功能有1500多種，藥物代謝是其主要功能之一;3 .3689種藥物主要在肝臟中進行代謝;4 .1600多種藥物在肝功能有損傷時需慎或忌用;5 .890多種藥物能引起藥源性肝功能損傷;6 .致死性藥源性疾病中肝功能損傷排在第2位。,2,二.引起肝損傷的主要藥物,1.非類固醇抗炎藥　2.抗高血壓藥物3.治療糖尿病藥　　4.抗癲癇病藥5.抗精神

2、病藥物　　6.麻醉劑7.抗生素 　　　　8.細胞毒性藥物Chitturi S, George J.Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83.,3,三.抗癲癇藥物引起的肝功能損傷,抗癲癇藥引起的肝功能損傷最近重新引起了人類的注意，稱為抗癲癇藥物代謝綜合征。2000年,英國重癥藥源性損傷（＜16歲）：有339例重癥藥源性損傷，其中331例死亡（不含藥物過量和疫苗接種）抗癲癇藥最多（65例）細胞素毒

3、性藥物（54例）麻醉劑（50例）抗生素（49例）Chitturi S, George J. Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83,4,四.藥源性肝損傷的發(fā)生機制,1 毒性代謝產物中毒：　毒性產物（親電子基、氧中心自由基和氮中心自由），與大分子蛋白質共價結合或直接將肝細胞膜上不飽和脂肪酸過氧化，破壞膜的完整性：,5,,2.免疫機制：通過特異性抗體，經巨嗜細胞誘發(fā)體液免疫，也可通過抗體依賴性細胞毒作

4、用，誘發(fā)細胞免疫，或經以上兩條途徑共同作用，導致免疫反應性肝細胞損傷。3.膽汁淤積：肝細胞的膽汁流機制發(fā)生障礙，就可能造成肝內淤膽,6,五.引起肝損傷的主要抗癲癇藥,國外發(fā)表抗癲癇藥引起肝功能損傷的論文有239篇。其中涉及到的藥物包括：1　丙戊酸　　　　5　苯巴比妥　 9　 噻咖賓2　苯妥英鈉　　　6　左乙拉西坦　　10　非氨酯3　卡馬西平　　　7　加巴噴丁4　拉莫三嗪　　　8　唑尼沙胺威脅生命的副作用：　　皮膚反

5、應、血液系統異常，肝功損傷,7,六.不同抗癇藥物引起的肝損傷,,8,苯妥英(PHT)引起的肝損傷,苯妥英鈉在肝臟進行代謝，而肝臟的代謝能力有一定限定，當這個系統一經飽和，就可能產生中毒作用，但是苯妥英引起的肝臟毒性少見，與劑量和血濃度無關 ，因此認為苯妥英對肝臟的毒性作用可能是過敏反應所致，并非直接損害。,9,其臨床過程較為一致，表現為發(fā)熱、皮疹、肝脾、淋巴腺腫大及嗜酸性粒細胞增多，可有黃疸，血清堿性磷酸酶明顯增高、轉氨酶升高。肝組織學

6、顯示混合肝細胞損害伴膽汁淤積和壞死。長期應用苯妥英鈉治療可引起無癥狀性血性堿性磷酸酶及谷丙轉氨酶升高，以及肝大。這些改變由苯妥英的酶誘導特性引起，可造成內源性及外源性物質的代謝改變。,PHT引起的肝損傷,10,苯巴比妥(PB)引起的肝損傷,PB對肝臟有輕微損害，對肝功損傷較重的慢性肝病須慎用，肝硬化者禁用。多次過量連用可蓄積中毒，肝中毒時除了引起黃疸和血清轉氨酶升高外，常伴有嚴重皮疹和發(fā)熱，說明其與過敏反應有關。,11,丙戊酸引起肝損

7、傷,1　流行病學：（1）239篇有關抗癲癇藥物引起的肝損傷中丙戊酸是最多的。（2）在英國對16歲以上，排除藥物過量和疫苗接種外的重癥藥物副作用死亡的331例病人進行的調查顯示抗癲癇藥是引起死亡的最常見原因（65例死亡），其中丙戊酸占首位（31／65例），死亡的主要原因是暴發(fā)性肝壞死。,12,VPA致肝壞死的年齡特征,傳統認為VPA引起HI主要見于兒童，但實際上病人的年齡分布非常廣泛。 Antoniuk(1996)報道的3例VPA

8、引起重癥HI病人的年齡為2-5歲；而Konig 復習的26例VPA引起的暴發(fā)性肝壞死病人年齡為17-62歲;Darrue報道VPA引起血氨升高和昏迷病人的年齡為41歲。表明VPA引起HI年齡的選擇性并不強，不同年齡段服用VPA的病人都可能出現HI。,13,VPA致肝壞死的危險因素,Dreifuss(1989)及其助手總結了1978～1984年間與VPA治療有關的致死性肝壞死的危險因素，發(fā)現2歲以下兒童、多種AEDs合用、伴有神經系統疾

9、病或發(fā)育遲緩者，尤其是有遺傳疾病者最易發(fā)生藥源性HI。也有報道干擾線粒體代謝的藥物（如四環(huán)素類）可加重VPA的肝毒性。,14,VPA致肝壞死出現的時間,VPA致肝壞死出現的時間在不同病人間有很大的不同；Fayad(2000)報道1例8歲男孩用VPA1月后出現黃疸，數日后出現暴發(fā)性肝壞死，繼之死亡。Konig (1999)報道VPA引起致死性肝壞死死亡的26例病人中都是在用藥6－7年后才發(fā)生肝壞死。發(fā)病時間不同可能與VPA引起肝壞死的機

10、制不同有關,15,VPA致肝功能障礙的臨床表現,1　暴發(fā)性肝功能損傷2　普通型肝功損傷3　亞臨床型肝功能損傷,16,（1）暴發(fā)性肝壞死的臨床表現,暴發(fā)性HI易發(fā)生在用藥開始的前3個月 ①首發(fā)癥狀：乏力，食欲下降，嘔吐，　　繼之有黃疸，發(fā)熱。②以后可出現全身廣泛性出血和出血性休克，部分病人的皮疹，多數病人有浮腫，后期有意識障礙③出現上述癥狀后，常在數天內死亡,17,,④病理上表現為肝細胞腫大，成雙核或多核，染色質顏色加深，Kup

11、ffer細胞增生和肥大，病變區(qū)有T淋巴細胞、漿細胞和嗜中性粒細胞浸潤，肝小葉典型條索狀結構消失，肝實質細胞有點狀壞死、灶狀壞死、小葉中心性壞死和微泡性脂肪變性；有時可見肝內膽汁淤積和小膽管增生。電鏡下可見腫大、膨脹的線粒體和多數脂肪粒。,18,普通型肝HI多出現在用藥開始的前6個月，約有15%～30%的患者出現輕度谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶增高等肝功能異常，伴或不伴臨床癥狀，其產生可能與用藥劑量有關，并且大多同時服用其它酶誘導藥物，如與PB

12、合用時更易出現。,（2）普通型肝HI,19,VPA致肝壞死的輔助檢查,1 肝功能檢查：常規(guī)的肝功能檢查不能發(fā)現全部的肝壞死，但有肝功能正常者的預后明顯好于異常者。由于許多丙戊酸引起的肝壞死在早期肝功能變化不明顯，而肝活檢則有顯著的肝壞死表現，因而Konig（1998）等人提出常規(guī)的肝功能檢查不能作為判別有無肝壞死的指標。2　肝活檢是判別VPA致肝壞死較為理想的指標。,20,VPA引起暴發(fā)性肝壞死的機制,1　免疫反應：這種肝損害多發(fā)生在

13、反復或長期(1～4周以上)的用藥過程，若再次小量用藥亦可使肝損害或黃疸復發(fā)。2　代謝異常：VPA在某些個體中代謝特殊，使藥物變成有毒物質而引起肝損害。 Chabrol(1994)報道1例3歲女孩，患肌陣攣性癲癇，用VPA治療3個月后出現暴發(fā)性肝壞死，繼之死亡。以后研究發(fā)現其肝細胞內缺乏細胞色素C氧化酶。3　過量反應常因谷胱甘肽的耗竭導致肝細胞壞死，出現肝細胞的損傷；,21,VPA致HI預后,VPA引起普通型HI的預后較好，通過

14、保肝，減少藥物劑量常能使肝功能恢復。暴發(fā)性肝壞死的死亡極高。文獻報道療效最好的是Antoniuk(1996)報道的3例病人，其中2例存活，1例死亡；預后最差的是Decell MK(1994)研究的3個病例，全部死亡。VPA引起的血氨升高者預后相對較好 VPA致暴發(fā)性肝壞死的死亡極高。,22,VPA致肝壞死的治療,1.VPA過量引起的普通型HI可通過減少藥物劑量和保肝使患者的肝功能改善，聯苯雙脂在降低患者谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶上有效。

15、　左旋康胃素可能對VPA引起的急性肝壞死有效。2.VPA致肝壞死者行肝移植極易出現彌漫性腦灰質變性。,23,丙戊酸在特殊情況下的應用,（1）慎用于少年型遺傳性共濟失調病人合并癲癇發(fā)作者，此類病人更易發(fā)生肝壞死。Koaig(1999)報道1例少年型遺傳性共濟失調病人合并部分性癲癇發(fā)作者，2月后出現肝功能損傷，停藥10天后出現肝性腦病和全身出血，支持治療4周后死于多器官衰竭。在此之前還有26例類似的報道.,24,丙戊酸在特殊情況下的應

16、用,（2）不能用于肝性腦病中的癲癇發(fā)作：　肝性腦病是由肝功能損傷引起的中樞神經系統可逆性損傷，其中癲癇的發(fā)生率為2－33％，VPA和安定類藥物的應用可誘導致死性肝壞死。PHT和卡巴噴丁是相對安全的藥。,25,丙戊酸在特殊情況下的應用,（3）不能用于線粒體腦肌病病人的癲癇發(fā)作：　Krahenbuhl(2000)報道3例有慢性線粒體肌病病人出現癲癇和癲癇狀態(tài)，用VPA治療5月后死于暴發(fā)性肝壞死，發(fā)病機制研究發(fā)現丙戊酸引起的肝壞死與線粒體

17、的功能狀態(tài)有關。作者認為在用丙戊酸治療前一定要排除線粒體腦肌病的可能。,26,丙戊酸在特殊情況下的應用,（4）遺傳性疾病中的癲癇發(fā)作用丙戊酸前要注意其特殊性：Njoistad(1997)報道1例有精神發(fā)育遲緩，注意力不集中和耐藥性癲癇的男孩用丙戊酸治療4個月后死于暴發(fā)性肝壞死，尸解和細胞學研究發(fā)現其體內缺乏?；瑿oA脫氫酶，病因學研究發(fā)現兩者相關，作者認為對這類病人使用VPA一定要進行臨床和實驗室的監(jiān)測。,27,丙戊酸在特殊情況下的

18、應用,Chabrol(1994)報道1例用丙戊酸3月后死于暴發(fā)性肝壞死的3歲女孩，淋巴細胞檢查，肝細胞培養(yǎng)和皮膚纖維細胞的培養(yǎng)都發(fā)現病人體內缺乏細胞色素C氧化酶，作者認為是丙戊酸的應用是引起病人死亡的主要原因。,28,丙戊酸在特殊情況下的應用,（5）肝移植癲癇發(fā)作中慎用VPA：　　肝移植病人出現癲癇發(fā)作時選用丙戊酸可能因急性肝壞死引起病人死亡；因丙戊酸致肝壞死病人進行肝移植極易出現彌漫性腦灰質變性。,29,,30,丙戊酸在特殊情況下的

19、應用,（6）Alpers病不能用VPA 本病表現為發(fā)育遲緩，難治性癲癇，病理上表現為灰質變性。Schuabe(1997)報道2例病人用VPA治療病人，1例5歲發(fā)病，用VPA后，8歲死于肝功能衰竭，另1例5歲發(fā)病，用VPA6個月后死于肝壞死。作者認為本病的癲癇發(fā)作不能用VPA。,31,丙戊酸在特殊情況下的應用,（7）肝硬化，乙，丙肝等慢性肝病者慎用VPA：Konig(1999)報道因VPA致肝壞死死亡的26例病人中，14例有各種不

20、同的肝病。Fayad報道1例復雜部分性發(fā)作病人用VPA治療死亡的病人尸解發(fā)現有甲型肝炎，認為甲型肝炎的病人不用VPA是明智的。,32,卡馬西平引起肝損傷的臨床特征,Horowit綜述20篇卡馬西平肝毒性反應方面的文獻，共14例患者，其中13例做了肝活檢，3例致死者有彌漫性肝壞死，11例可逆性肝損傷者9例為肉芽腫，2例為慢性炎癥及膽汁淤積。Michaell等也報道了3例服卡馬西平一月后發(fā)生肉芽腫性肝炎，3例均有發(fā)熱和肝功能異常，停用卡

21、馬西平后發(fā)熱消退或癥狀好轉，肝活檢證實有肉芽腫浸潤。,33,卡馬西平致肝損傷臨床特征,1.年齡：Lombardi(1999)報道1例81歲男性，用卡馬西平后出現肝損傷；Haase（1999）報道1例6歲兒童用卡馬西平治療部分性發(fā)作，后出現肝功能損傷。2.出現的時間：文獻報道最早在第4天， Lombardi的病例是用藥50天后，多數在1月內出現,34,3　預后：大多數是可逆性，撤藥后可以改善。4　發(fā)病機制：CBZ引起HI多半有發(fā)熱，肝

22、活檢可見到明顯肉芽腫，故認為CBZ致肝細胞毒性反應可能是特異性過敏反應。5　合并用藥：Berkowitz(1998)報道1例癲癇病人用CBZ后，發(fā)現是結核病所致，加用異煙肼后出現肝功能損傷，認為是CBZ加劇了抗癆藥的肝毒性反應。CBZ與VPA合用更易出現肝功能損傷。6 病理改變?yōu)槟懼俜e型，血液生化檢查可有轉氨酶升高，也有致死性肝毒性反應的報道,卡馬西平致肝損傷臨床特征,35,拉莫三嗪引起肝損傷,Wong(2001)曾對英國5個癲癇

23、中心使用拉莫三嗪的病人進行過長期觀察，并與卡馬噴丁和氨已烯酸進行過比較，在隨訪的2710例癲癇病人中，拉莫三嗪的致死性副作用是皮膚反應、肝功能損傷，重癥潰性結腸炎、DIC及腎功能損傷。,36,拉莫三嗪引起肝功能損傷的相關因素,1　年齡：各種年齡都可能發(fā)生，兒童多見。 Fayad(2000)報道的3例病人都是兒童，但以前報道的6例病人中5例為成人，僅1例為兒童。2　肝損傷特征：Overstreet曾對拉莫三嗪引起的肝壞死進行過病理學研究

24、，發(fā)現在早期，表現為肝細胞壞死，3周以后則表現為大片肝細胞壞死和廣泛的膽管增生。4　肝功能損傷的預后：,37,拉莫三嗪肝功能損傷的預后,拉莫三嗪引起肝功能損傷的預后比丙戊酸和非氨酯好，但相差很大。Fayad(2000)報道的3例兒童患者使用拉莫三嗪起的肝功能損傷都是可逆的，僅1例患者需要住院治療。　Arnon R(1998) 報道8歲男孩發(fā)生拉莫三嗪致肝功能損傷，停藥后，黃疸消失，病情恢復。,38,拉莫三嗪肝功能損傷的預后,Over

25、street(2002)等人曾報道過1例拉莫三嗪引起肝壞死致病人死亡的病例，病人有皮疹，發(fā)熱，隨后出現肝細胞壞死，3周后死亡。Makin(英國，1995）也報道1例拉莫三嗪引起死亡的病例?！　∫话阏f來，有肝功能異常者，預后較差，肝功能正常者，預后較好。,39,七 藥物性HI的診斷,藥物性HI的診斷可從以下幾個方面綜合考慮：① 大多數AEDs引起的HI，出現在用藥后1～4周內，但也有服藥數月后才出現肝病表現者，少數病例潛伏期更長；

26、② 初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、黃疸及皮膚瘙癢；③ 發(fā)病初期周圍血中嗜酸性粒細胞增生大于6%，或白細胞異常升高；④ 肝活檢有肝內膽汁淤積或肝實質細胞損害的病理改變；,40,藥物性HI的診斷,⑤藥物敏感實驗為陽性（巨噬細胞或白細胞)移動抑制試驗和/或淋巴細胞轉化試驗－3n-胸腺嘧啶標記)。血清中出現自身抗體如抗M16，抗LKM2，抗CYP1A2等；⑥ 肝炎病毒血清學分析（HbsAg、抗HBC、抗HAV、抗HCV、HDV和抗HEV）陰性

27、，并排除其它能夠解釋肝損害的病因；⑦ 停藥后在數周內癥狀及體征逐漸消失，偶然再次給藥后又引發(fā)HI。,41,八 藥物性HI處理原則,(1) 確診后需按HI的類型和可能機制減量或停用對肝臟有損害或可疑有損害的藥物； (2)加強支持，臥床休息， 給予高熱量、高蛋白飲食，補充各種維生素及微量元素，維持水、電解質及酸堿平衡； (3) 保肝治療：HI患者如有血清轉氨酶升高、血漿白蛋白水平下降等，可給予保肝藥物，低蛋白者靜脈予白蛋白或血漿，轉氨

28、酶升高者予維丙胺、聯苯雙酯降酶治療；有出血傾向時可給予維生素K1；,42,(4)黃疸明顯者應靜脈滴注高滲葡萄糖、維生素C和維持電解質平衡；有時可適量應用腎上腺皮質激素治療，待病情改善后逐漸減量；(5) 利膽治療：明顯淤膽者可加用腎上腺糖皮質激素，待癥狀好轉后逐漸減量。對瘀膽引起的頑固性瘙癢采用體外血漿置換，要明顯優(yōu)于保守治療；(6) 還原型谷胱甘肽(GSH)有保護肝細胞膜，恢復肝細胞功能和肝酶活性，并對外源性藥物、毒物有解毒作用，對

29、AEDs引起的HI有明顯療效，可酌情使用；,藥物性HI處理原則,43,藥物性HI處理原則,(7)暴發(fā)性肝炎患者，可采用血液透析，也可采用全肝灌流(wholeliver perfusion)，即將人血經動物肝(狒狒、豬等)灌流去除有害物質等人工肝技術進行處理，以清除體內毒物，減輕對肝臟損害，為肝細胞自行恢復獲得時間；(8) 重癥患者如出現肝功能衰竭、重度膽汁淤積或慢性肝炎并發(fā)肝硬化時，需選用人工肝支持或進行肝移植手術。,44,預防AE

30、Ds引起的HI,需注意下列幾點：① 治療期間要注意監(jiān)測各種毒副反應，定期測定血象、膽紅素、肝功能；② 對以往有藥物過敏史或過敏體質的患者，用藥時應特別注意；③ 對肝、腎病患者、新生兒和老年病人、營養(yǎng)障礙者，藥物的使用和劑量應慎重；,45,,④ 一旦出現肝功能異?；螯S疸應減量或停用⑤注意AEDs的合理使用，盡量避免同時使用多種AEDs，聯合用藥時需避免使用化學結構相同，副作用相似的藥物，并慎用對肝藥酶有誘導作用而同時又具有相互作用