1、新希望六和 仝利劍,主要內(nèi)容：,一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的背景介紹二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比三、新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類介紹四、新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素之間的對(duì)比選擇和科學(xué)應(yīng)用,一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的背景介紹,由鏈霉菌產(chǎn)生或半合成的一類弱堿性抗生素，具有14～16元大環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。人用：紅霉素、竹桃霉素、吉他霉素、螺旋霉素、羅紅霉素、阿齊霉素、克拉霉素人、動(dòng)物共用

2、：紅霉素、吉他霉素、螺旋霉素動(dòng)物專用：泰樂菌素、泰萬菌素、替米考星、泰拉菌素、加米霉素、泰地羅欣,一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的背景介紹,動(dòng)物用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類（根據(jù)研發(fā)和上市時(shí)間）：舊：紅霉素-1952、吉他霉素、螺旋霉素、 泰樂菌素—1959美國(guó)/1992中國(guó)新：替米考星-1986美國(guó)禮來 泰萬菌素-1999伊科 加米霉素-2003梅里亞 泰拉菌素-2004輝瑞 泰地羅欣-2010

3、英特威目前替米考星、泰萬菌素、泰拉菌素在國(guó)內(nèi)已上市加米霉素和泰地羅欣目前國(guó)內(nèi)還未上市,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,1 藥效學(xué)—抗菌譜從抗菌譜角度分析，新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素比舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜更廣，對(duì)細(xì)菌的敏感性增強(qiáng)。但是抗菌譜和敏感性不具有太明顯的優(yōu)勢(shì)，體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)效果有巨大差距。,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,2 藥動(dòng)學(xué)—藥物的吸收和利用,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,3 新大環(huán)內(nèi)酯類藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),用

4、于疾病治療和抑制某些疾病時(shí)，后兩個(gè)作用比直接的抗菌作用體現(xiàn)的價(jià)值更大！,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,○新大環(huán)內(nèi)酯類藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)—直接抗菌作用1.提高了生物利用度和酸穩(wěn)定性，抗菌譜擴(kuò)大，抗菌活性增強(qiáng)，半衰期延長(zhǎng)，減少了藥物的服用次數(shù)和服用量，改善了腸道的吸收功能，毒性刺激降低，不良反應(yīng)減少。（更強(qiáng)大的抗菌作用，但臨床顯示不特別明顯）2.對(duì)衣原體和弓形體的殺滅作用顯著增強(qiáng)，但是對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、副豬嗜血桿菌、巴氏桿菌、鏈球菌等

5、殺滅作用增強(qiáng)并不明顯。,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,○新大環(huán)內(nèi)酯類藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)—直接抗菌作用 注：與磺胺類藥物的作用機(jī)理（競(jìng)爭(zhēng)性的與弓形陳的二氫葉酸合成酶結(jié)合，抑制其活性，從而阻礙二氫葉酸的合成）不同。 大環(huán)內(nèi)酯類藥物：抑制弓形蟲速殖子的生長(zhǎng)和繁殖，能夠殺滅滋養(yǎng)體和胞囊。作用機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為與其抗菌作用機(jī)理有關(guān)。,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,○新大環(huán)內(nèi)酯類藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)—對(duì)巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的保護(hù)作用新的大環(huán)內(nèi)酯類

6、抗生素有巨噬細(xì)胞內(nèi)濃集的顯著特點(diǎn)：1.對(duì)寄生或某一階段寄生在細(xì)胞內(nèi)的病原（如副豬嗜血桿菌、胞內(nèi)勞森菌）的治療具有優(yōu)勢(shì)性和徹底性。 胞內(nèi)勞森菌引起的回腸炎，舊大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療時(shí)間比較久，甚至添加時(shí)間大于一個(gè)月，新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療一般兩周治愈。,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,○新大環(huán)內(nèi)酯類藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)—對(duì)巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的保護(hù)作用新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有巨噬細(xì)胞內(nèi)濃集的顯著特點(diǎn)：2.對(duì)某些攻擊巨噬細(xì)胞的病原（如藍(lán)耳病毒

7、、豬瘟病毒、支原體等）對(duì)巨噬細(xì)胞的侵損有預(yù)防保護(hù)性。 疾病癥狀顯示明顯之后使用，效果不理想。所以用于藍(lán)耳病毒、豬瘟病毒、支原體病等時(shí)用藥一定要早，盡量在病原體的量達(dá)到治病標(biāo)準(zhǔn)之前使用。,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,○新大環(huán)內(nèi)酯類藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)—對(duì)巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的保護(hù)作用,巨噬細(xì)胞內(nèi)液/外液的濃度比：,,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,○新大環(huán)內(nèi)酯類藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)—對(duì)巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的保護(hù)作用,,從上圖中可得到：①替米考星、泰萬

8、菌素、加米霉素、泰拉菌素和泰地羅欣與其他抗生素相比有胞內(nèi)聚集濃度高的優(yōu)勢(shì)。②替米考星、泰萬菌素、加米霉素、泰拉菌素和泰地羅欣比舊的大環(huán)內(nèi)酯類藥物（泰樂菌素、紅霉素）的胞內(nèi)聚集濃度也有明顯優(yōu)勢(shì)。③除此之外，泰拉菌素和泰地羅欣還能從高濃度的胞內(nèi)往胞外釋放。,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,○新大環(huán)內(nèi)酯類藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)—免疫調(diào)節(jié)和感染中的抗炎作用1 聚集在中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，改變宿細(xì)胞的功能，抑制感染時(shí)的炎癥介質(zhì)釋放，抑制多形

9、核白細(xì)胞功能、減少黏性分泌，降低氣道高反應(yīng)性，減輕哮喘癥狀，發(fā)揮類激素樣抗感染作用。（能夠起到一些非甾體抗炎藥的功能）,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,○新大環(huán)內(nèi)酯類藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)—免疫調(diào)節(jié)和感染中的抗炎作用2 新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能夠顯著降低吞噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、彈性蛋白酶、IL-6、IL-8、TNF-α 水平，減少炎癥分子組胺的釋放，調(diào)節(jié)生理免疫反應(yīng)，對(duì)炎性疾病進(jìn)行有利的免疫調(diào)節(jié)。,補(bǔ)充內(nèi)容—炎癥和消炎藥物,●炎癥，是指具有血

10、管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)?！裱芊磻?yīng)是炎癥過程的中心環(huán)節(jié)。●臨床上，發(fā)炎的部位常表現(xiàn) 紅（局部充血）、腫（組織腫脹）、熱（炎區(qū)溫度升高）、痛（疼痛）及機(jī)能障礙（器官組織的機(jī)能下降）等癥候。,簡(jiǎn)單說---所有的臨床癥狀，都是炎癥的外在表現(xiàn)！,補(bǔ)充內(nèi)容—炎癥和消炎藥物,炎癥產(chǎn)生的原因之外源性致病源：,補(bǔ)充內(nèi)容—炎癥和消炎藥物,炎癥產(chǎn)生的原因之內(nèi)源性致病源（炎癥因子）： 吞噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、彈性蛋

11、白酶、白細(xì)胞介素-1 （IL-1） 、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、干擾素（IFN）、內(nèi)皮素等。,補(bǔ)充內(nèi)容—炎癥和消炎藥物,炎癥的機(jī)理：,補(bǔ)充內(nèi)容—炎癥和消炎藥物,吞噬細(xì)胞和細(xì)胞因子沒有辨識(shí)能力，一方面會(huì)殺滅進(jìn)入體內(nèi)的病原，另一方面也會(huì)殺傷健康細(xì)胞，我們看到的癥狀就是它們?cè)趹?zhàn)場(chǎng)搏殺的宏觀表現(xiàn)。,補(bǔ)充內(nèi)容—炎癥和消炎藥物,●消炎藥 消炎藥，是指抑制炎癥因子產(chǎn)生或釋放的藥物，

12、通過抑制炎癥因子的產(chǎn)生，使炎性癥狀（紅、腫、熱、痛、機(jī)能障礙）得以減輕至消退，同時(shí)使炎癥引起的疼痛得以緩解。,這里注意消炎藥與抗生素的區(qū)別阿莫西林是不是消炎藥？抗菌+消炎的重要性,臨床常用消炎藥對(duì)比：,補(bǔ)充內(nèi)容—炎癥和消炎藥物,卡巴匹林鈣特性--與抗生素合用：,青霉素類藥物增效性—,二、新舊大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的對(duì)比,○新大環(huán)內(nèi)酯類藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)—免疫調(diào)節(jié)和感染中的抗炎作用3 要注意：這種免疫調(diào)節(jié)作用并不能理解為一定是免疫增強(qiáng)作用，

13、而是一種增強(qiáng)和抑制共存的控制機(jī)體異化的動(dòng)態(tài)混合作用過充。 如在危重病治療是使用地塞米松—免疫抑制劑 在急性感染期或持續(xù)性長(zhǎng)時(shí)間用藥的情況下，更傾向于是免疫抑制作用為主。（考慮到內(nèi)毒素導(dǎo)致機(jī)體強(qiáng)烈的免疫對(duì)抗，引起內(nèi)臟功能免疫衰竭死亡；電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致死亡；侵襲力?。?三、新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類介紹,1 替米考星2 泰萬菌素3 泰拉菌素4 加米霉素5 泰地羅欣,替米考星,替米考星是美國(guó)禮來公司于1986年開發(fā)的半合成的大環(huán)內(nèi)酯類畜

14、禽專用抗生素。是泰樂菌素酸水解物與3，5二甲基哌啶反應(yīng)制得的。內(nèi)服、注射吸收快但不完全，具有很好的組織穿透力，在肺、乳腺組織中濃度高，尤其在乳中維持時(shí)間長(zhǎng)。 半衰期達(dá)1-2天，體內(nèi)維持時(shí)間長(zhǎng)。現(xiàn)有劑型：預(yù)混劑、注射液、溶液。毒作用靶器官心臟/禁止靜脈注射/豬/牛 給豬10mg/kg體重肌肉注射替米考星，即出現(xiàn)呼吸急促、嘔吐和驚厥等中毒癥狀，但不至于引起死亡。采用15mg/kg體重，危急病例很快死亡，對(duì)一般病例采用20

15、mg/kg體重，15min內(nèi)可造成死亡，死亡率高達(dá)80%。,替米考星,應(yīng)用：藍(lán)耳病高發(fā)豬場(chǎng)，可在飼料中添加300-400PPM的替米考星保護(hù)巨噬細(xì)胞免遭病原體破壞。接種肺炎支原體疫苗（滅活苗）后，產(chǎn)生免疫抗體約需3周（活苗約需1周）的時(shí)間，這期間肺炎支原體仍可能侵損機(jī)體和免疫系統(tǒng)。飼料中添加200-400PPM的替米考星可抵御肺炎支原體感染并保護(hù)免疫系統(tǒng)至產(chǎn)生抗體。若免疫的為活苗，至少保證疫苗免疫前后一周不能使用替米考星。飼料中添

16、加200PPM-400PPM的替米考星和125PPM的氟苯尼考可有效控制豬的副豬嗜血桿菌綜合征。,泰萬菌素,泰萬菌素，即已酰異戊酰泰樂菌素，是美國(guó)伊科動(dòng)保于1999年推出的半合成的動(dòng)物專用大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素。已酰異戊酰，只是增加溶解性嗎？ 改變?cè)诩?xì)胞內(nèi)的分布特點(diǎn)，改變藥物有效性?，F(xiàn)有劑型：預(yù)混劑和可溶性粉（常用其酒石酸鹽）經(jīng)口給藥后,藥物被迅速吸收，豬2小時(shí)達(dá)到最高；該藥物及其代謝產(chǎn)物3-O-乙酰泰樂菌素全身分布,主要組

17、織器官的藥物濃度高于血藥濃度，在肝、膽汁和腎中濃度最高。,泰萬菌素,應(yīng)用：泰萬菌素以100PPM飼料給藥可有效控制肺炎支原體、密螺旋體（血?。┖桶麅?nèi)勞森菌（增生性腸炎）引起的豬的相關(guān)感染。與125PPM的金霉素合用可提高效果。實(shí)踐：比與多西環(huán)素合用效果要好；理論：多金四土？但對(duì)副豬嗜血桿菌和鏈球菌，+多西環(huán)素比金霉素效果更好。,泰萬菌素,應(yīng)用：泰萬菌素比替米考星在豬多形核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中有更強(qiáng)的聚集性，在控制豬肺炎支原體和

18、藍(lán)耳病病毒感染上比泰樂菌素和替米考星都有優(yōu)勢(shì)，尤其在預(yù)防和早期感染時(shí)期。值得注意的是：泰萬菌素的組織和血藥濃度較分散，治療中的效果可能不占優(yōu)勢(shì)。早期預(yù)防和早期治療用泰萬菌素。管理好的豬場(chǎng)泰萬菌素治療用替米考星管理不好的豬場(chǎng)替米考星,泰拉菌素,泰拉菌素是由碩騰動(dòng)保于2004年研發(fā)上市的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。現(xiàn)有劑型：注射液。泰拉菌素比替米考星、泰萬菌素和加米霉素具有更好的組織分布和細(xì)胞滲透能力。在肺組織中的藥物濃度始終高于血藥濃

19、度，并能在肺泡巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞中濃積，隨后從這些細(xì)胞中緩慢釋放。先保護(hù)這些細(xì)胞免遭病原體的攻擊，然后再?gòu)倪@些細(xì)胞中釋放出來進(jìn)行抗感染作用。對(duì)肺有特別的親和力，在肺內(nèi)泰拉菌素的表觀消除半衰期是142h（6天），加上抗生素的后效應(yīng)和后消除，藥效可達(dá)9-11天。肺組織內(nèi)一直維持較高的藥物濃度，消除緩慢。,加米霉素,加米霉素是由法國(guó)梅里亞公司與1999年研發(fā)上市的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?，F(xiàn)有劑型：注射液，可肌注，可靜脈歐盟目前只批準(zhǔn)于溶血

20、性曼氏桿菌、出血性巴氏桿菌、昏睡嗜血桿菌等病原體導(dǎo)致的牛呼吸系統(tǒng)疾病治療。目前國(guó)內(nèi)還未上市。,泰地羅欣,泰地羅欣是英特威公司與2011年上市的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?，F(xiàn)有劑型：注射液。藥物作用于泰拉菌素相似。豬按照4mg/kg體重單劑量可達(dá)14天以上的藥效。泰地羅欣對(duì)支氣管和肺組織有特殊的親和力，在感染部位的濃度高。在注射豬瘟、偽狂犬、藍(lán)耳疫苗的前3-5天和注射后3-5天注射泰地羅欣或泰拉菌素注射液可保護(hù)巨噬細(xì)胞系統(tǒng)在抗體產(chǎn)生前免

21、遭病原體的攻擊破壞。即有利于疫苗產(chǎn)生抗體的提高。,四、新大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間的對(duì)比選擇和科學(xué)應(yīng)用,,四、新大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間的對(duì)比選擇和科學(xué)應(yīng)用,對(duì)比選擇標(biāo)準(zhǔn)-合法要求靶動(dòng)物，沒有豬用靶動(dòng)物的藥品，原則上不能采購(gòu)使用安全性，添加違禁成分或殘留超標(biāo)藥品，不能采購(gòu)使用舉例：替米考星、加米霉素等建議：針對(duì)藥品有效性和安全性可以第三方盲檢。,四、新大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間的對(duì)比選擇和科學(xué)應(yīng)用,對(duì)比選擇標(biāo)準(zhǔn)-品質(zhì)保證溶解性：最大溶解度、溶解速

22、度（可溶性粉和粉針）穩(wěn)定性：藥品在有效期內(nèi)或者在使用過程中的穩(wěn)定性通針性：抽取和注射的難易程度等刺激性：注射疼痛反應(yīng)、注射后是否爛皮鼓包等適口性：替米考星預(yù)混劑,四、新大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間的對(duì)比選擇和科學(xué)應(yīng)用,對(duì)比選擇標(biāo)準(zhǔn)-品質(zhì)保證例：替米考星適口性問題（這里指的是替米考星堿）適口性：主要是臨床用特殊氣味或刺激性粉劑的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)適口性決定：采食量、藥物攝入量、用藥效果等替米考星預(yù)混劑（比較苦）備注：豬

23、對(duì)苦味有耐受性，采食量和血藥濃度是評(píng)價(jià)的核心指標(biāo),四、新大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間的對(duì)比選擇和科學(xué)應(yīng)用,對(duì)比選擇標(biāo)準(zhǔn)-品質(zhì)保證現(xiàn)有替米考星預(yù)混劑生產(chǎn)工藝：添加矯味劑、單層包被、雙層包被、微囊包被、膜控技術(shù)等不同生產(chǎn)工藝我們要考慮到：載體的選擇（如玉米芯的粒度、比重等）包被工藝能否完全包被、能否完全釋放、能否實(shí)現(xiàn)腸溶釋放等問題。當(dāng)然還要考慮的我們臨床應(yīng)用的成本問題—性價(jià)比。,四、新大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間的對(duì)比選擇和科學(xué)應(yīng)用,科學(xué)應(yīng)

24、用標(biāo)準(zhǔn),四、新大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間的對(duì)比選擇和科學(xué)應(yīng)用,藥物的相互作用藥物體外相互作用：體外配伍出現(xiàn)中和、水解等出現(xiàn)渾濁、沉淀、氣泡及變色等不同藥物聯(lián)合應(yīng)用：藥物的合理配伍及配伍禁忌（水質(zhì)、ph、溫度等影響）藥物體內(nèi)相互作用：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄等；藥效學(xué)相互作用 例如：替米考星易受胃酸破壞，肌注可引起呼吸增加、嘔吐和驚厥等不良反應(yīng),四、新大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間的對(duì)比選擇和科學(xué)應(yīng)用,影響藥物作用的主要因素,主要影響因素,臨

25、床用藥的效果評(píng)估,四、新大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間的對(duì)比選擇和科學(xué)應(yīng)用,四、新大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間的對(duì)比選擇和科學(xué)應(yīng)用,關(guān)于藥效不同的問題：動(dòng)物的健康狀況是否相同是否有藥物耐藥性的問題藥品組合方案是否科學(xué)合理,臨床用藥的效果評(píng)估,關(guān)于敏感藥物使用后死亡問題：殺滅G-菌，導(dǎo)致內(nèi)毒素突然大量釋放，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥內(nèi)毒素：主要是指G-菌細(xì)胞壁成分脂多糖（LPS）內(nèi)素素危害：發(fā)熱、白細(xì)胞反應(yīng)、器官損失、突然死亡等產(chǎn)內(nèi)毒素細(xì)菌：副豬嗜血桿菌、大