1、第九章 藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用,心血管系統(tǒng)的組成,一、概述,新藥臨床前一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求，主要體現(xiàn)在：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng) 心率、心電、血壓。 綜合評價藥物對心血管系統(tǒng)的影響。3、呼吸系統(tǒng),,心肌細胞的結(jié)構(gòu),特點：與骨骼肌相比，有更多的線粒體。,心肌易受影響的兩個機制：1、能量的利用： 2、細胞內(nèi)鈣離子的移動：,二、毒性作用,（一）、動脈粥樣硬化（二）、心肌炎

2、（三）、心包炎（四）、心肌?。ㄎ澹怂岷铣傻挠绊懀?、心跳驟停（七）、心律失常（八）、心肌缺血與心肌梗死（九）、心瓣膜損害（十）、心絞痛（十一）、血管病變（十二）、高血壓癥（十三）、低血壓癥（十四）、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速,心肌毒性作用·心肌炎·心包炎·心肌病·對核酸合成的影響·心跳驟停·心瓣膜損害·心肌缺血與心肌梗死&#

3、183;心絞痛,血管毒性作用·動脈粥樣硬化·血管病變·高血壓癥·低血壓癥,心律失常·心律失常·尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速,二、毒性作用,心肌炎 心肌炎（myocarditis）：是由各種原引起的心肌局限性或彌漫性炎癥。主要包括病毒、細菌、寄生蟲、免疫反應(yīng)性心肌炎。,藥物可引起變態(tài)反應(yīng)性心肌炎，如磺胺、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁藥（阿

4、密曲替林）及抗癲癇藥（苯妥英鈉）等。病變主要累及左心室、室間隔、常為間質(zhì)性心肌炎，使心肌細胞壞死、淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞的浸潤。,心包炎·藥物性狼瘡時，也有心包炎局部表現(xiàn)。·任何能引起心肌炎的藥物也能引起心包炎。·青霉素過敏。·甲基麥角胺和普拉洛爾（心得寧）：心包纖維化,心肌病啤酒性心肌病 鈷：啤酒的發(fā)泡穩(wěn)定劑 嚴重的致死性心肌病機制：1、干擾三羧酸循環(huán)

5、 2、鈣在線粒體內(nèi)的蓄積,鈷為人體必需的微量元素之一。構(gòu)成維生素B12的成分之一。,對核酸合成的干擾抗腫瘤藥：阿霉素、柔紅霉素、多柔比星、環(huán)磷酰胺、5氟尿嘧啶。臨床表現(xiàn)：心 衰柔紅霉素：對心臟有直接毒性,心跳驟停原發(fā)性：直接或間接作用于心臟的藥物如奎尼丁、洋地黃、依米丁、巴比妥類、氯喹、普魯卡因酰氨、麻醉劑、安眠藥、氨茶堿等，中毒后都能引起不同程度的心肌損害，嚴重時心跳驟停。繼發(fā)性：青霉素的過敏性休克等。其

6、他：高血壓和低血壓等,心瓣膜損害1、甲基麥角胺：5-HT拮抗藥、用于偏頭痛的治療。不良反應(yīng)：心內(nèi)膜纖維化、心肌梗死、心瓣膜損害。每日藥量和每周總藥量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制劑。可致二尖瓣、主動脈瓣、三尖瓣疾病。病人出現(xiàn)二尖瓣拉長、增厚、變白和發(fā)亮。,心絞痛、心肌缺血與心肌梗死? 心絞痛是冠狀動脈供血不足、心肌暫時缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病的主要臨床表現(xiàn)。? 其誘發(fā)因素頗多。? 藥物包括治療心絞痛

7、的藥物，由于自身的藥理作用或應(yīng)用不當（劑量過大或驟然停藥）也可引起心絞痛。,導(dǎo)致心絞痛的藥物：1.硝酸甘油 是治療和預(yù)防心絞痛的首選藥物。 用量過大：加劇心絞痛。 長期或大量使用，驟然減量或停藥可誘發(fā)心絞痛、急性心肌梗死和猝死。,2.鈣拮抗劑,·作用機制：Ca2+內(nèi)流阻滯劑； 降低血壓，增加冠狀動脈血供，抑制心肌收縮、降低心肌耗氧量；·長期應(yīng)用可使細胞內(nèi)鈣耗竭，突然停藥可使鈣進入細胞內(nèi)增加，引起

8、冠狀動脈及全身血管痙攣。,導(dǎo)致心絞痛的藥物：,3.血管擴張藥·藥物：潘生丁、心可定、罌粟堿、氨茶堿、維拉帕米；·擴張小血管，血流再分配，有擴冠和降壓的作用；·正常小動脈擴張較缺血區(qū)小動脈明顯，能誘發(fā)或加重心絞痛。,導(dǎo)致心絞痛的藥物：,4.乙酰水楊酸（ASA、阿司匹林）小劑量：抑制血小板環(huán)氧酶→減少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成→影響血小板的聚集及抗血栓形成→抗凝作用。 50-100mg/日

9、大劑量：抑制血管壁中PG合成酶→減少前列環(huán)素(PGI2）→促進血栓形成→抗凝作用。 4g/日,導(dǎo)致心絞痛的藥物：,5.抗高血壓藥藥物：肼苯達嗪、哌唑嗪、二氮嗪作用：,反射性引起交感神經(jīng)興奮性增強,降低冠狀動脈灌注壓,心肌缺氧,誘發(fā)或加重心絞痛,,,,導(dǎo)致心絞痛的藥物：,6.擬交感胺藥 冠狀動脈含有大量的a腎上腺素受體，興奮此類受體的藥物能引起冠狀動脈收縮，而誘發(fā)或加重心絞痛例：可卡因 苯丙

10、胺 多巴胺,導(dǎo)致心絞痛的藥物：,7.抗交感胺藥代表藥：普萘洛爾；作用：b受體阻滯藥；,導(dǎo)致心絞痛的藥物：,8. 洋地黃類,增強心肌收縮力,興奮副交感神經(jīng),冠狀動脈收縮,誘發(fā)心絞痛,,,,導(dǎo)致心絞痛的藥物：,9. 雌激素,雌激素,冠狀動脈平滑肌張力增強,增加凝血因子的活性，促進血液凝固,,,,,誘發(fā)心絞痛,（口服避孕藥）,導(dǎo)致心絞痛的藥物：,吲哚美辛: 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥，抗炎解熱藥

11、 作用比阿斯匹林強，但不良反應(yīng)多。 可引起心絞痛和心肌梗死。,腦垂體后葉素：,長春新堿：,二甲麥角新堿：,吩噻嗪：,10. 其他,導(dǎo)致心絞痛的藥物：,新藥臨床前一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求，主要體現(xiàn)在：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng) 心率、心電、血壓。 綜合評價藥物對心血管系統(tǒng)的影響。3、呼吸系統(tǒng),心絞痛、心肌缺血與心肌梗死? 心絞痛是冠狀動脈供

12、血不足、心肌暫時缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病的主要臨床表現(xiàn)。? 其誘發(fā)因素頗多。? 藥物包括治療心絞痛的藥物，由于自身的藥理作用或應(yīng)用不當（劑量過大或驟然停藥）也可引起心絞痛。,心律失常心律失常（cardiac arrhythmias）：心臟激動的頻率和節(jié)律、激動傳導(dǎo)的順序或速度發(fā)生異常，引起不正常的心臟節(jié)律。,心肌細胞：工作細胞和自律細胞心臟特殊傳導(dǎo)系統(tǒng),肺靜脈,主動脈,左心房,左心室,蒲肯野氏,房室結(jié),竇房結(jié),右心

13、房,右心室,心律失常分類（1）竇房結(jié)心律失常：竇性心動過速、竇性心動過緩、竇性停博、竇性心律不齊、竇房阻滯。（2）異位心律：? 房性期前收縮、房性心動過速、心房撲動、 心房顫動；? 室性期前收縮、室性心動過速、心室撲動、心室顫動；? 傳導(dǎo)阻滯。,關(guān)于藥物致心律失常,·凡有電生理作用的藥物，如抗心律失常藥、洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均可致心律失常。·藥物致心律失常一般即指其誘發(fā)或加重室性心

14、律失常、嚴重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速（TdP）及阿斯綜合征（ASS）而猝死。·藥物致心律失常是許多藥源性猝死事故的重要原因。,（1）目前臨床應(yīng)用的四類抗心律失常藥都有致心律失常病例。,1. 抗心律失常藥致心律失常,誘發(fā)心律失常的藥物,表9-1 抗心律失常藥分類,CAST研究抑制心律失常研究Cardiac Arrhythmia Suppression Trial 是一個隨機、設(shè)

15、安慰劑對照組，有美國、加拿大和瑞典三個國家27個中心上百家醫(yī)院參加的臨床試驗。其目的是研究是否抑制心梗后無癥狀性或輕度癥狀的室性心律失?？梢越档托穆墒СＲ鸬乃劳雎省ｋS訪期從1987年6月開始，計劃到1992或1993年結(jié)束。由于該試驗過程中，藥物治療組心律失常的死亡率、非心律失常死亡數(shù)和總死亡數(shù)均高于安慰組。不得不提前中止試驗。,CAST-I： 對氟卡胺或恩卡胺的研究；CAST-II：試驗是在終止對氟卡尼或恩卡尼的研究，繼續(xù)對莫雷西

16、嗪的研究。結(jié)果2周小劑量試驗發(fā)現(xiàn)莫協(xié)西嗪治療組也增加死亡率；且長期治療也難有改善存活率的可能性。,患者: 1727名患者（730人服用氟卡胺flecainide或 恩卡胺encainide，272人服用莫雷西嗪，725人服用安慰劑）實施期間:1987年6月-1989年4月（CAST1） -1991年8月（CAST2）,,隨機接受氟卡胺、英卡胺及安慰劑治療的 1455例病人試驗期發(fā)生的重要事件

17、      ——————————————————————————————           變  量           氟卡胺或恩卡胺（

18、n=730）   安慰劑 (n=725)      ——————————————————————————————       平均治療時間（天）          

19、  293                  300       心律失?；蛐呐K驟停       性死亡 

20、                        33 (4.5%)          &#

21、160; 9(1.2%)       其它心臟性死亡                14          

22、;         6       非心臟性或未分類       死亡或心臟停搏          

23、60;       9                   7       總死亡或心臟停搏 &#

24、160;             56（7.7%）          22 (3.0%) ——————————————————————————————,,,CAST: Cardiac Ar

25、rhythmia Suppression Trial,,,All-cause mortality,Days after randomization,0,50,,,,,100,,150,,200,250,,300,,350,,400,,450,,500,,,,,,,85,90,95,100,Survival,(%),Placebo (n=725),Encainide or flecainide (n=730),,,CAST Investi

26、gators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,–,12.,P=0.0003,,,,80,,（2）抗心律失常藥致心律失常的危險性? 抗心律失常作用與致心律失常作用成正比：如氟卡胺。? 心律失常危險性越大，致心律失常的發(fā)生率越高。? 左心室功能越差，致心律失常的發(fā)生率越高。,（3）藥物及其所致心律失常的類型? 緩慢性心律失常：? QT間期延長：? 室性心律失常：,（4）原因? 一般與抗心律失常藥使局部

27、傳導(dǎo)減慢、不應(yīng)期和復(fù)極時間延長有關(guān)。 ? 還與下列因素有關(guān)：①藥物選擇不當； ②劑量過大； ③個體差異；④變態(tài)反應(yīng)；⑤聯(lián)合用藥不當；⑥電解質(zhì)失衡（低血鉀、低血鎂、高血鈣）。,2、洋地黃類致心律失常? 洋地黃類藥物中毒時，約80％-90％可出現(xiàn)心律失常，表現(xiàn)多樣性。? 中毒的特征：室性顫動伴室性期前收縮成對出現(xiàn)時。? 中毒致死的原因多為心室纖顫。,? 洋地黃類藥物中毒絕大多數(shù)發(fā)生在正常用量范圍內(nèi)，由其促發(fā)因素所致。? 促發(fā)因素

28、，如低血鉀（心電圖大U波）、低血鎂、高血鈣、甲狀腺功能減退及藥物相互作用的不良影響等。? 立即停藥并根據(jù)具體病情補鉀、補鎂和選用對癥的抗心律失常藥治療。,3、抗膽堿酯酶藥? 如新斯的明、吡斯的明等過量中毒時。乙酰膽堿酯酶抑制，乙酰膽堿蓄積。? 可引起竇性心動過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯、竇性靜止、交界性心律和房室傳導(dǎo)阻滯等。? 多見于同時聯(lián)合應(yīng)用洋地黃類、鈣拮抗劑或b受體阻滯劑的患者；和急性心梗或缺血、頸動脈綜合征、竇房綜合征即傳導(dǎo)系統(tǒng)炎

29、癥的患者。,4、抗精神病藥? 吩噻嗪類、苯二氮zhuo類及三環(huán)類抗抑郁藥對心臟有奎尼丁樣作用。? QT和PR間期延長。? 表現(xiàn)為多種類型的心律失常，特別是QT間期延長可致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速而至猝死。? 應(yīng)用注意：合并心臟功能不全的精神病患者易致室性心律失常或猝死。,尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速（TdP）Torsades de PointesTdP是一種不穩(wěn)定型室速，易于進展至室顫而猝死。,,,ECG,常見的可致TdP的藥物（1

30、）抗心律失常藥:（2）血管擴張藥:（3）抗精神病藥:（4）其他:如潑尼松、甲硝唑等,動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化：是一組動脈的硬化性疾病。主要指主動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化、腦動脈粥樣硬化、腎動脈粥樣硬化、四肢動脈粥樣硬化。如二硫化碳可引起全身動脈粥樣硬化，主要是由于脂質(zhì)代謝紊亂，是血液中膽固醇濃度升高。,血管病變1.麥角堿：2.口服避孕藥：3.心得靜和心得平：4.氯丙嗪：5.其他：,高血壓癥1.擬交感胺藥腎上

31、腺素、去甲腎上腺素和去氧腎上腺素等血管收縮藥，靜滴可糾正低血壓癥；但用量和滴速不當又可導(dǎo)致高血壓癥。2.類固醇如皮質(zhì)激素、避孕藥和生胃酮等,3.降血壓藥甲基多巴、胍乙定、異喹胍和芐胍等降壓藥，靜注產(chǎn)生降壓作用前血壓會暫時升高。4.β-受體阻滯劑,低血壓癥,? 治療心血管疾病的藥物是臨床最常見的致低血壓的藥物，其次是中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥。急劇降低血容量和引起過敏反應(yīng)的藥物也可導(dǎo)致低血壓。,1、血管擴張藥? 硝酸甘油：劑量過