1、2型糖尿病的胰島素治療:進(jìn)展與規(guī)范,中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科李延兵,,,早期強(qiáng)化降糖VS 晚期強(qiáng)化治療,胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用,早期胰島素強(qiáng)化降糖治療的益處,內(nèi)容,急性心肌梗死后的血糖控制,早期控糖的收益：代謝記憶,心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比隨病程延長(zhǎng)顯著增高,VADT研究中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系,Hyperglycemia + Time = Complications,UKPDS: 控制血糖則可減少并

2、發(fā)癥,UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412,,危險(xiǎn)下降（ % ）,,,,,,,,,,,,,,,,,,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn),微血管病變,心肌梗死,白內(nèi)障摘除術(shù),心衰,周圍血管病變,21%,37%,14%,19%,16%,43%,10年,代謝記憶：UKPDS 30年隨訪,1997# in survivor cohort,2002,2007# wit

3、h final year data,2,118磺脲類/胰島素,Clinic,Questionaire,1,010磺脲類/胰島素,880常規(guī)治療,Clinic,Questionaire,379常規(guī)治療,2,79二甲雙胍,Clinic,Questionaire,136二甲雙胍,Mean age 62 ±8 years,Mortality 44%(1,852)Lost-to-follow-up 3.5%(146),UK

4、PDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,代謝記憶：UKPDS后續(xù)隨訪,在隨訪1年后，強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組兩者之間血糖已無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,N Engl J Med,2008;359:1577-89,終點(diǎn)事件：對(duì)強(qiáng)化血糖控制的“記憶”,After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank,UKPDS 80.

5、N Eng J Med 2008; 359.,降壓治療無(wú)記憶效應(yīng),The benefits of previously improved blood-pressure control were not sustained when between-group differences in blood pressure were lost.,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,晚期強(qiáng)化血糖控制未顯示心血管獲益

6、,干預(yù)時(shí)間短？治療策略？低血糖、體重增加影響,,,,TIME（years since diagnosis）,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16,,,,,,,,HbA1c（%）,9.5,9.0,8.5,8.0,7.5,7.0,6.5,6.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,并發(fā)癥的

7、推動(dòng)力量,建立代謝記憶效應(yīng),血糖“記憶效應(yīng)” 的累積,早期強(qiáng)化降糖VS 晚期強(qiáng)化治療,胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用,早期胰島素強(qiáng)化降糖治療的益處,內(nèi)容,急性心肌梗死后的血糖控制,2型糖尿病階梯治療模式,,β細(xì)胞功能與糖尿病病程,UKPDSGroup. Diabetes. 1995; 44:1249-1258,Diabetes 57:1638-1644, 2008,HOMA- B%,年,二甲雙胍,飲食治療,格列苯脲,新診斷T2

8、DM患者β細(xì)胞功能,,李延兵,翁建平等。中華醫(yī)學(xué)雜志 2006, 86(36)：2537-2541,Progressive loss of b-cell function is multifactorial,b-cell dysfunction,Hyperglycemia(“glucose toxicity”),Elevated Lipids (“l(fā)ipotoxicity”),Amyloid fibrillisationand

9、 deposition,Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress,,,,,Increasedb-cell apoptosis,Reducedb-cell mass,ImpairedInsulin secretion,ImpairedProinsulin processing,,,,新診斷2型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療,ILKOVA H, et al. Diabetes Care

10、, 1997; 20(9): 1353-1356.RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-1032.LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 2597–2602.翁建平等.中國(guó)糖尿病雜志,2003; 11(1): 10-15.祝方等. 中國(guó)糖尿病雜志,2003; 11(1): 5-9.,短程CSII對(duì)新診斷2型糖尿病患者的作用

11、 —改善ß細(xì)胞功能和胰島素抵抗,改善糖尿病的自然病程,李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602,138例新診斷的2型糖尿病患者12例原發(fā)失效,126例 完成試驗(yàn)?zāi)行?8例,女性48例,年齡 48.6±11.7 歲, BMI 25.1±3.7 Kg/m2 FBG13.3 ±4.4mmol/L, PBG18.7 ±6.1mmol/L

12、 GHbA1C10.0 ±2.2%胰島素泵治療2周，控制標(biāo)準(zhǔn)FBG<6.1mmol/l，PBG(2h)<8.0mmol/l隨后停用胰島素，僅采用飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療IVGTT測(cè)定胰島B細(xì)胞功能,李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602,短程CSII對(duì)新診斷2型糖尿病患者的作用 —改善ß細(xì)胞功能和胰島素抵抗,改善糖尿病的自然病程,短程CSI

13、I對(duì)新診斷T2DM短期效果 ——控制代謝，改善β細(xì)胞功能,李延兵 翁建平等.中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2004;25:359-363,,t/分,胰島素(pmol/L),CSII之前CSII之后,,（%）,李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602,82/113,61/91,32/68,11/26,短程CSII對(duì)新診斷T2DM短期效果

14、 ——誘導(dǎo)血糖長(zhǎng)期緩解,翁建平 & 李延兵等. Lancet 2008, 371: 1753-1760,短程不同方式強(qiáng)化血糖控制對(duì)新診斷2型糖尿病胰島ß細(xì)胞功能和長(zhǎng)期血糖控制的作用——多中心隨機(jī)對(duì)照研究,試驗(yàn)流程,研究設(shè)計(jì)-多中心、隨機(jī)對(duì)照研究血糖控制目標(biāo)： FBG<6.1mmol/L, PBG<8.0mmol/L 維持2周,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008

15、, 371:1753-1760,血糖達(dá)標(biāo)率和達(dá)標(biāo)時(shí)間差異,97.1%,5.6,9.3,達(dá)標(biāo)定義為FPG<7mmol/L2hPG<10mmol/L,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008, 371:1753-1760,,,p<0.05,%,CSII改善胰島素分泌質(zhì)量?jī)?yōu)于OHA,? PI/IRI,PI/IRI,,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008, 371:1753-1760,AI

16、R的維持,CSII組保持 的更好MDI組次之OHA組較差,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008, 371:1753-1760,三組緩解率的差異,51.1%,44.9%,26.7%,P=0.0012,翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2008, 371:1753-1760,結(jié)論,再次證實(shí)在新診斷T2DM中早期強(qiáng)化控制血糖能有效改善β細(xì)胞功能，誘導(dǎo)部分病人長(zhǎng)期緩解。第一次用頭對(duì)頭試驗(yàn)證實(shí)，

17、胰島素尤其是CSII長(zhǎng)期療效優(yōu)于OHA。原因可能為： 短程胰島素I強(qiáng)化治療并不顯著增加低血糖發(fā)生率，也不顯著增加體重。,更迅速糾正糖脂毒性更好改善胰島素分泌質(zhì)量，促β細(xì)胞休整更好地維持AIR可能與胰島素抗炎、抗氧化、促增殖作用有關(guān),早期強(qiáng)化降糖VS 晚期強(qiáng)化治療,胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用,早期胰島素強(qiáng)化降糖治療的益處,內(nèi)容,急性心肌梗死后的血糖控制,2型糖尿病治療路徑,Diabetes Care 2006,

18、 29:1963-1972,,,略改自Endocr Pract. 2007;13:260-268.,選用合適的胰島素給藥方案,,胰島素強(qiáng)化治療,A1c 8.5%,A1c>9.0%,強(qiáng)化降糖的疑慮,血糖良好控制,低血糖,依從性不佳,體重增加,療效的爭(zhēng)議,胰島素及其類似物的藥代動(dòng)力學(xué),使用胰島素類似物是將來(lái)的趨勢(shì)。,選用合適的胰島素制劑,HbA1c,速效胰島素：更好的血糖控制,Cochrane Database Syst Rev200

19、6;(2):CD003287,長(zhǎng)效胰島素低血糖事件低于NPH,,,,Haak 2005,Hermansen 2006,Overall,Favors Detemir,Favors NPH,Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD005613.,2型糖尿病中的研究,體重變化 (kg),地特胰島素減少體重增加的風(fēng)險(xiǎn),地特胰島素,NPH,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,,,,,,,,,,,,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,,,,*p<0.05,,,,,2.5,3,,,*,,,,,,甘精胰島素,*,,Standl,Vague,De Leeuw,Pieber,Pieber,Home,Home,Russell-Jones,Hermansen,Ra?lová,Haak,Hermansen,Study 1373,,預(yù)混類似物能更好降低餐后血糖波動(dòng)

21、,▲：P<0.05,▲,▲,▲,▲,低血糖事件兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,Diabetes medicine 2002 19：393-9,一日4次類似物組合優(yōu)于常規(guī)胰島素組合,Diabetologia 2004;47:622-629. Diabetes Care 2003;26:799-804. Diabet Med 2006;23:285-292.,簡(jiǎn)便的強(qiáng)化手段：一日三次預(yù)混類似物,,Exp Clin Endocrinol Di

22、abetes2006，114：511-9Diabetes Care 31:20-25, 2008,一日三次預(yù)混類似物可達(dá)到接近基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療的效果。,模擬生理胰島素分泌：CSII,胰島素泵釋放,生理分泌,胰島素泵能精細(xì)調(diào)節(jié)基礎(chǔ)胰島素和餐后大劑量的釋放，最大限度模擬生理胰島素反應(yīng)。,CSII：更少低血糖，更佳血糖控制,嚴(yán)重低血糖,HbA1c差別,MDI更優(yōu),CSII更優(yōu),Diabetic Medicine2008, 25, 7

23、65–774,早期強(qiáng)化降糖VS 晚期強(qiáng)化治療,胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用,早期胰島素強(qiáng)化降糖治療的益處,內(nèi)容,急性心肌梗死后的血糖控制,急性心肌梗死后糖代謝異常概況,急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高M(jìn)eta分析結(jié)果顯示： 無(wú)論在糖尿病還是非糖尿病病人中，急性心肌梗死后血糖升高者住院死亡的風(fēng)險(xiǎn)均高于血糖正常者。,Capes SE et al, Lancet 2000;355:773-8,急性心肌梗死后糖代謝異常的

24、分類,應(yīng)激性高血糖很可能反映了受累心肌的范圍。糖尿病病人應(yīng)激性高血糖往往難以與糖尿病所致血糖升高鑒別，而且對(duì)其閾值也尚無(wú)定論。,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.80.70.60.50.40.30.20.10,糖尿病,死亡率（%）,<70,70-<80,80-<90,90-<100,100-<110,≥3002

25、90 -<300280 -<290270 -< 280260 -< 270250 -<260240 -<250230 -<240220 -<230210 -<220200 -<210190 -<200180 -<190170 -<180160 -<170150 -<160140 -<150130 -<14

26、0120-<130110-<120,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027,,,,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和院內(nèi)死亡率的關(guān)系,無(wú)糖尿病,全部患者,6.7mmol/L,3.9mmol/L,—心肌梗死~血糖的“J”形相關(guān)性,胰島素干預(yù)方式,Insulin fo

27、cus: 胰島素、葡萄糖與氯化鉀以固定比例配置的溶液（葡萄糖-胰島素-氯化鉀溶液 GIK） ，以恒定的速度靜脈注入，除非出現(xiàn)低血糖，否則一般不因血糖變化而調(diào)整藥物比例或輸入速度。Glucose focus：胰島素的用量不斷調(diào)整以維持血糖在既定目標(biāo)范圍。,胰島素應(yīng)用方法及設(shè)想機(jī)制,GIK ：葡萄糖-胰島素-氯化鉀溶液 glucose-insulin-potassium fusionGI ：葡萄糖-胰島素溶液insulin

28、：靜脈或皮下用胰島素，溶液中不含葡萄糖,臨床研究--GIK/GI干預(yù),,AMI：急性心肌梗死 GIK：葡萄糖-胰島素-氯化鉀溶液 GI：葡萄糖-胰島素溶液,,臨床研究--glucose focus,DIGAMI 1995DIGAMI-2 2005 HI-5 2006,血糖控制目標(biāo)--ADA,DAGAMI研究系列的設(shè)計(jì),DAGAMI研究系列的結(jié)果比較,短期強(qiáng)化控制血糖能否改善AMI的預(yù)后? HI-5The

29、Hyperglycemia: Intensive Insulin Infusion In Infarcton Study,P＞0.05,一級(jí)終點(diǎn)：住院及3、6個(gè)月時(shí)的死亡率,兩組在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的一級(jí)終點(diǎn)事件均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,結(jié)論：胰島素治療本身不減少AMI死亡率,,Insulin or not？,目前尚無(wú)令人信服的證據(jù)支持對(duì)AMI病人采取更為嚴(yán)格的血糖控制。盡管多數(shù)研究獲得陰性結(jié)果，卻不能因此認(rèn)為AMI的治療措施中已經(jīng)沒(méi)有胰島素的一席之位

30、。HI-5研究的領(lǐng)導(dǎo)者N.W.Cheung在2008年對(duì)這些研究結(jié)果進(jìn)行回顧時(shí)指出： The question remains not so much whether we should treat hyperglycaemia following AMI, but what the appropriate glucose targets should be.,Tighter or Looser？,,小結(jié),UKPDS十年隨訪研

31、究顯示：早期強(qiáng)化血糖控制可維持減輕微血管并發(fā)癥的益處，還顯著減少心肌梗塞發(fā)生，降低全因死亡在疾病早期使用短期胰島素強(qiáng)化干預(yù)，可休整Β細(xì)胞功能，延緩病程進(jìn)展；使用CSII療效優(yōu)于OHA，且不顯著增加低血糖及體重增加的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)病程長(zhǎng)、伴多重心血管危險(xiǎn)因素者進(jìn)一步強(qiáng)化血糖控制并未證實(shí)有心血管獲益（需更長(zhǎng)時(shí)間？）結(jié)合患者具體病情、意愿、和生活方式，制定個(gè)體化強(qiáng)化治療目標(biāo)和方案應(yīng)注意選擇更生理化的胰島素制劑和合適的胰島素治療方案，減少?gòu)?qiáng)化治