1、多重耐藥環(huán)境下的抗感染治療策略北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸科 沈?qū)?我們陷入了耐藥的烽火年代,Bad Bugs: ESKAPEEnterococcus faeciumStaphylococcus aureusKlebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter,Bad Bugs: 仍在繼續(xù)KPCCDXDR-TB非白念珠菌曲霉菌，毛霉菌,,3,患者,藥物,細(xì)菌,敏感性,

2、藥物PK/PD,患者基礎(chǔ)狀態(tài)及高危因素,由于抗菌藥物選擇性壓力、藥物不合理應(yīng)用等原因?qū)е挛覈?guó)耐藥菌的檢出率逐漸上升，耐藥形式嚴(yán)峻抗菌治療時(shí)，患者是否存在MDR致病菌感染風(fēng)險(xiǎn)及病情嚴(yán)重程度是選用抗菌藥物的兩大關(guān)鍵,多重耐藥時(shí)代，臨床醫(yī)生如何選擇合理的抗菌治療藥物？,降階梯治療策略—一種平衡的方法,選擇正確的/最優(yōu)的抗菌藥物考慮聯(lián)合治療正確的劑量和用藥間隔監(jiān)測(cè)培養(yǎng)/實(shí)驗(yàn)室結(jié)果,憑微生物學(xué)報(bào)告縮窄抗菌譜 縮短治療時(shí)間 監(jiān)視臨床終點(diǎn)

3、 管理對(duì)診斷的評(píng)估,,,,,,,避免不必要的抗菌藥物,起始充分的抗菌藥物治療,降階梯的定義,降階梯策略包括：第一步：起始廣譜抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療 —— 避免不恰當(dāng)治療第二步：從廣譜改為窄譜抗生素治療——減少藥物數(shù)量和治療持續(xù)時(shí)間對(duì)于某些患者甚至可以停止治療該策略有助于促進(jìn)抗菌藥物的恰當(dāng)使用,,Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517–534.,適合人群,重癥感染：

4、結(jié)合宿主免疫狀態(tài)、感染所致臨床綜合征、病原體致病性和耐藥性、獲得感染場(chǎng)所等，并根據(jù)器官功能狀況等評(píng)價(jià)感染嚴(yán)重程度HAPVAP菌血癥嚴(yán)重膿毒癥重癥社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎,如何實(shí)現(xiàn)有效的降階梯策略,實(shí)行有效的降階梯策略，必須滿足以下幾點(diǎn)要求：制定起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療方案獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果根據(jù)臨床結(jié)果評(píng)價(jià)治療反應(yīng)使用生物標(biāo)記物評(píng)價(jià)治療反應(yīng)降鈣素原(PCT)，臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)制定安全、有效的降階梯方案,起始充分治

5、療是實(shí)現(xiàn)有效降階梯策略的重要步驟!,Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517–534.,如何制定最佳的起始治療方案,對(duì)于VAP患者，獲得有效經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的最佳方法是以指南為基礎(chǔ)判斷是否存在MDR菌感染危險(xiǎn)因素 以下兩條尤為重要住院≥ 5天先前使用過(guò)抗菌藥物具有上述兩條危險(xiǎn)因素的患者，至少有60%的機(jī)會(huì)將發(fā)生MDR感染了解當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)特點(diǎn) 包括：病原菌流行病學(xué)及

6、其對(duì)抗菌藥物的敏感性,Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517–534.,以指南為基礎(chǔ),ATS/IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir C

7、rit Care Med 2005, 171:388–416. Song JH, et al . Treatment recommendations of hospital-acquired pneumonia in Asian countries: first consensus report by the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control. 2008;36:S83-92,9

8、,,判斷是否存在MDR菌感染風(fēng)險(xiǎn),10,判斷是否存在MDR菌感染風(fēng)險(xiǎn),11,ATS指南： 是否存在MDR致病菌感染風(fēng)險(xiǎn)、是否為晚發(fā)HAP是決定起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案的關(guān)鍵,,1.ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416,MDR:多重耐藥；HAP:醫(yī)院獲得性肺炎,MDR致病菌感染危害嚴(yán)重,12,3.Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CH

9、EMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，評(píng)估MDR銅綠假單胞菌感染對(duì)菌血癥患者臨床預(yù)后的影響,患者百分比(%),MDR致病菌感染顯著增加患者未充分治療比例及死亡率,P<0.001,P=0.003,P<0.001,了解當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)基礎(chǔ),13,G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以腸桿菌最為常見(jiàn)，其次為不動(dòng)桿菌屬及銅綠假單胞菌,數(shù)據(jù)來(lái)自2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果,

10、我國(guó)耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G-菌檢出率高,檢出率(%),產(chǎn)ESBL大腸埃希菌,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬,不動(dòng)桿菌屬*,銅綠假單胞菌*,*在G-菌中的檢出率,4.朱德妹等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-329,,我國(guó)HAP流調(diào)-致病原總體分離情況610名HAP患者中79.84%（487/610）檢測(cè)到病原菌,關(guān)注產(chǎn)碳青霉烯酶的革蘭陰性菌(CPGNs),近年來(lái)，產(chǎn)碳青霉烯酶菌檢出率不斷增加，CPGNs在某些國(guó)家和地區(qū)(歐洲

11、南部、美國(guó)東北部、印度)甚至出現(xiàn)過(guò)暴發(fā)常見(jiàn)的CPGNs多屬于腸桿菌科，包括：大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率有上升趨勢(shì)，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趨勢(shì)更加明顯,歐洲南部,,印度,,,美國(guó)東北部,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,國(guó)內(nèi)CPGNs檢出率逐年升高,碳青霉烯類耐藥比例,上海華山醫(yī)院2002～2009年間碳青霉烯類耐藥肺炎克

12、雷伯菌檢出率,肺炎克雷伯菌株總數(shù)：,碳青霉烯類耐藥菌株數(shù)：,Hu F, et al. J Med Microbiol. 2012;61(Pt 1):132-6.,CPGNs可引發(fā)多種感染,,,,,,,,,,,,院內(nèi)獲得性肺炎，包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎,導(dǎo)管相關(guān)菌血癥,手術(shù)部位及切口感染,腹膜炎,尿路感染,心內(nèi)膜炎、縱隔炎,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,CP

13、GNs感染顯著增加患者死亡率,碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌感染患者死亡率高達(dá)51.2% ~ 95%碳青霉烯類耐藥大腸桿菌(CRE)感染患者死亡率為18.9% ~ 48.0%碳青霉烯類耐藥(MIC* >4mg/L)VPKP#感染患者14天死亡率(42.9%)顯著高于碳青霉烯類敏感(MIC≤4mg/L) VPKP感染(18.9%),*MIC：最低抑菌濃度#VPKP：產(chǎn)VIM-I型酶肺炎克雷伯菌,,51.2% ~ 95%,,18.9

14、% ~ 48.0%,42.9%,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,死亡率,19,MDR致病菌感染高危因素產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治療,20,研究目的：評(píng)估血液惡性腫瘤患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素及預(yù)后研究方法：對(duì)156例大腸埃希菌或

15、肺炎克雷伯菌所致菌血癥血液惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)分析分析數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染類型、微生物學(xué)、Pitt菌血癥評(píng)分、治療等,5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素,21,研究顯示：醫(yī)院獲得性感染，入住ICU，既往接受頭孢菌素和青霉素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素,5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2

16、012 Jan;91(1):115-21.,22,研究目的：評(píng)估血流感染患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素研究方法：一項(xiàng)回顧性、病例對(duì)照研究病例組來(lái)自2005年-2007年入院的產(chǎn)ESBL大腸埃希菌血流感染患者；對(duì)照組與病例組1:1配對(duì)，為同期入院的非-ESBL大腸埃希菌血流感染患者,6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316,,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高

17、危因素,23,研究顯示：住院時(shí)間延長(zhǎng)，入住ICU，插管，既往抗菌治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的高危因素,多因素回歸分析顯示，留置導(dǎo)尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治療(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基-頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Inf

18、ect 2010;43(4):310–316,24,,醫(yī)院獲得性感染住院時(shí)間>14天入住ICU插管(包括胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往抗菌治療(尤其是頭孢菌素和青霉素治療),5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–

19、316,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素包括：,25,MDR致病菌感染高危因素產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治療,26,研究目的：評(píng)估MDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致菌血癥的高危因素研究方法：一項(xiàng)前瞻性病例分析研究患者均來(lái)自2005-2007年入院的成年鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者分析數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染類型、感染部位、既往

20、用藥情況等,7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素,27,,研究顯示，入住ICU，長(zhǎng)期住院，鮑曼不動(dòng)桿菌定植，近期接受抗菌治療及治療藥物的數(shù)量，近期接受侵襲性操作是MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的高危因素,7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian

21、J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,28,研究目的：評(píng)估MDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致菌血癥的高危因素研究方法：一項(xiàng)回顧性、病例對(duì)照研究病例組來(lái)自1996年-2002年入院的MDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致菌血癥患者；對(duì)照組與病例組1:1配對(duì)，為同期入院的非-MDR耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌血癥患者,8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect.. 20

22、08;41:118-123,MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素,29,,多因素回歸分析顯示：鮑曼不動(dòng)桿菌定植，近期接受抗菌治療及治療藥物的數(shù)量，近期接受侵襲性操作是MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的高危因素,8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect.. 2008;41:118-123,30,,住院時(shí)間延長(zhǎng)(達(dá)15天)入住ICU插管(包括經(jīng)鼻胃管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往接受抗菌治療(尤其接受2

23、種以上藥物治療的患者)重癥感染(APACHE II 評(píng)分達(dá)24分)鮑曼不動(dòng)桿菌定植,7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect.. 2008;41:118-123,MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的高危因素包括：,鮑曼不動(dòng)桿菌在

24、人體的定植率高于感染發(fā)生率,Dijkshoorn L等在Nature發(fā)表的一篇綜述中指出：鮑曼不動(dòng)桿菌在人體定植比感染更為常見(jiàn)，在鮑曼不動(dòng)桿菌易感人群也如此,3. Nature Publishing Group. natur e reviews.2007;5:939-951,院內(nèi)獲得鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床影響,鮑曼不動(dòng)常出現(xiàn)于伴嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病患者，因此死亡率的上升與其說(shuō)是不動(dòng)桿菌感染，不如說(shuō)病情嚴(yán)重一些對(duì)照研究顯示，鮑曼不動(dòng)的感染并未增

25、加死亡率有一些隊(duì)列研究顯示，伴鮑曼不動(dòng)感染的患者死亡率高于對(duì)照組爭(zhēng)議依舊……,3. Nature Publishing Group. natur e reviews.2007;5:939-951,33,MDR致病菌感染高危因素產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治療,34,研究目的：評(píng)估銅綠假單胞菌感染的高危因素及預(yù)后研究方法：

26、一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究病例組患者為2006-2007年入院的銅綠假單胞菌血流感染患者，其中MDR銅綠假單胞菌感染患者40例，非-MDR銅綠假單胞菌感染患者66例；對(duì)照組與病例組2:1配對(duì)，為非銅綠假單胞菌感染或非血流感染患者,9.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:1740–1749.,MDR銅綠假單胞菌感染高危因素,35,MDR銅綠假單胞菌感染的單因素分析,,9.Tum

27、barello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:1740–1749.,36,,住院時(shí)間延長(zhǎng)(>20天)插管(包括經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往接受抗菌治療、化療和皮質(zhì)激素治療粒細(xì)胞缺乏(粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3)外科引流及全身營(yíng)養(yǎng),9.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:1740–1749.,

28、MDR銅綠假單胞菌感染的高危因素包括：,37,,了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以幫助我們做好院感防控工作，也有助于臨床醫(yī)生評(píng)估患者可能存在的感染，為經(jīng)驗(yàn)性治療提供依據(jù),多重耐藥G-菌感染高危因素匯總,針對(duì)不同的MDR致病菌感染，應(yīng)如何經(jīng)驗(yàn)性治療？,MDR致病菌感染推導(dǎo)路線圖（依據(jù)高危因素）,39,MDR致病菌感染高危因素產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染高危因素CPGN

29、s感染高危因素MDR致病菌感染的治療,CPGNs定植的危險(xiǎn)因素,之前抗生素暴露或目前使用抗生素使用氟喹諾酮類惡性腫瘤功能狀態(tài)不佳非外科侵入性操作住院時(shí)間長(zhǎng)收住ICU收住post-acute-care病房和已知病原攜帶者共住同一房間使用尿布,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,多種因素增加CPGNs感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn),老年患者嚴(yán)重的潛在性疾

30、病惡性腫瘤機(jī)械通氣實(shí)體器官移植重癥膿毒癥/膿毒癥休克碳青霉烯類耐藥不恰當(dāng)?shù)目股刂委熋舾锌股刂委煏r(shí)間不足(≤72小時(shí))感染7天內(nèi)未能有效清除細(xì)菌,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,經(jīng)驗(yàn)性治療，如何做到恰當(dāng)和充分？,經(jīng)驗(yàn)性治療必須做到恰當(dāng)和充分，包括選用正確的抗菌藥物 使用正確劑量具備良好組織穿透性必要時(shí)聯(lián)合治療,Niederman

31、 MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517–534.,病死率,C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治療n= 24,不適當(dāng)治療n= 16,治療延誤n= 36,不適當(dāng)治療＋治療延誤n= 52,延遲或不適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療顯著增加患者病死率,1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、

32、觀察性隊(duì)列研究,*,*,#,*P<0.01 vs 起始充分治療#P<0.05 vs 起始充分治療,與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降,,,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染：碳青霉烯類單藥治療,44,產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)碳青霉烯類藥物依然高度敏感,碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，患者死亡率最低,碳青霉烯類被推薦為治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選藥物,2010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感

33、染治療綜述指出：,肺炎、菌血癥腹腔感染、復(fù)雜尿路感染,1.呂媛等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347 2.Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 3.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,常用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物碳青霉烯類、舒巴坦及含舒巴坦的合劑,1.Gar

34、nacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332–339,常用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物利福平、多粘菌素E、替加環(huán)素,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332–339,鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇：對(duì)碳青霉烯敏感，首選碳青霉烯治療,,1.Garnacho-Montero J et al

35、. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332–339,鮑曼不動(dòng)桿菌感染：如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯,48,1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南,39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后的特異性治療,若鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E,,HAP：醫(yī)院獲得性肺炎,熱病

36、/桑福德抗微生物指南,MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染：亞胺培南+頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合治療,49,對(duì)25株MDR或泛耐藥(XDR)鮑曼不動(dòng)桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好,頭孢哌酮/舒巴坦,多西環(huán)素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亞胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243–2462

37、.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻(xiàn)中FICIs的判斷： FICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤4.0 相加作用； 4.0< FICIs 拮抗作用國(guó)內(nèi)FICIs的判斷： FICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤1.0 相加作用； 1.0< FICI

38、s≤2.0 無(wú)關(guān)作用； 2.0< FICIs 拮抗作用,病死率 (%),,,,OR = 0.58P = 0.496,,,,OR = 0.27P= 0.204,,,,OR = 0.23P = 0.012,含碳青霉烯類,含氨芐西林/舒巴坦,碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),.Kuo LC et al. Clin Microbi

39、ol Infect 2007; 13: 196–198.,以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療顯著降低MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染病死率,一項(xiàng)對(duì)2003-2005年55例MDR不動(dòng)桿菌菌血癥患者的回顧性分析,碳青霉烯與氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合治療， MDR鮑曼不動(dòng)桿菌菌血癥患者病死率明顯下降,亞胺培南可有效治療鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎,亞胺培南治療鮑曼不動(dòng)桿菌VAP患者的臨床治愈率達(dá)57%-83%,VAP：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎,臨床治愈率,(n=14),(n=63)

40、,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332–339,,,以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可作為不動(dòng)桿菌的治療選擇,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332–339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1

41、):79–844.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243–246,鮑曼不動(dòng)桿菌常對(duì)抗菌藥物多重耐藥，且耐藥機(jī)制多樣化，增加了治療的困難目前可有效治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌藥物非常有限，因此常需要不同抗菌藥物聯(lián)合治療,碳青霉烯類與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有很好的協(xié)同作用,百分比,亞胺培南類與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)

42、合，協(xié)同作用最大，可達(dá)32.5%,N=40株,,+頭孢哌酮/舒巴坦,4.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243–246,協(xié)同作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時(shí)所得到的效果比兩藥作用相加更好,碳青霉烯類與氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合 降低鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者病死率,碳青霉烯類聯(lián)合氨芐西林/舒巴

43、坦治療，MDR鮑曼不動(dòng)桿菌菌血癥 患者病死率最低,碳青霉烯類+氨芐西林/舒巴坦,碳青霉烯類+阿米卡星,碳青霉烯類單藥治療,病死率,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332–339,銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類,亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用,亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用,

44、對(duì)24株耐藥銅綠假單胞菌(對(duì)受試藥物均耐藥)的體外研究，評(píng)估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和 (FICIs)， FICIs=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤1.0 部分協(xié)同作用； 1.0< FICIs≤4.0 無(wú)關(guān)作用； 4.0< FICIs 拮抗作用MIC50/90:亞胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L

45、;異帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素,亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對(duì)銅綠假單胞菌的有效率>70%,有效率(%),對(duì)30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評(píng)估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)甲藥的M

46、IC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)乙藥的MICETI<0.5 差；0.5≤ ETI<1 一般； 1≤ ETI<8 好；ETI ≥8 非常好 。有效率為好和非常好的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:37–42,頭孢吡肟,氨曲南,美羅培南,亞胺培南,頭孢他啶,慶大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,,+ 磷霉素,面對(duì)CPGNs感染日益嚴(yán)重的現(xiàn)狀，首先應(yīng)了解導(dǎo)致其感染率逐年增

47、加原因，以選擇適當(dāng)抗菌藥物,?,,碳青霉烯類藥物的應(yīng)用導(dǎo)致CPGNs感染率增加？,以色列一項(xiàng)對(duì)298例住院患者篩查發(fā)現(xiàn)，CPKP*攜帶者中僅18%使用過(guò)碳青霉烯類藥物,Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-9.,*CPKP，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌,82%未使用過(guò),碳青霉烯類藥物使用情況,18%曾使用過(guò),研究顯示：碳青霉烯類藥物的應(yīng)用并非CPGNs檢出率逐

48、年增加的決定因素,哪些藥物的應(yīng)用加劇了CPGNs的感染率？,Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-349,碳青霉烯類應(yīng)用所致耐藥問(wèn)題遠(yuǎn)低于其它藥物,一項(xiàng)對(duì)產(chǎn)KPC株進(jìn)行的研究，結(jié)果提示：多數(shù)產(chǎn)KPC感染患者既往多接受喹諾酮或酶抑制劑復(fù)合制劑治療；而使用碳青霉烯類的百分比僅為20%，遠(yuǎn)低于其它藥物,百分比,Bratu Arch Intern Med 2005；165

49、：1430－1435,喹諾酮類藥物的大量應(yīng)用增加G-菌的耐藥問(wèn)題,Neuhauser et al. JAMA 2003;289:885?888,面對(duì)CPGNs感染，我們應(yīng)如何選擇適當(dāng)抗菌藥物？,?,,對(duì)于產(chǎn)KPC*的CPE#最常用的抗生素為黏菌素、替加環(huán)素及磷霉素1然而，近年來(lái)，黏菌素及替加環(huán)素抵抗的變異菌株檢出率也在不斷上升1治療CPGNs能否仍選用碳青霉烯類抗生素？碳青霉烯類抗生素對(duì)于大部分產(chǎn)KPC、 CPE的最小抑菌濃度(

50、MIC)提高，少部分菌株MIC減小2,1. Antoniadou A, et al. J Antimicrob Chemother 2007; 59:786–790. 2. Endimiani A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 526–529,*KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶# CPE：產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌,碳青霉烯類治療CPGNs的基礎(chǔ)研究,體外藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)

51、表明，適合劑量的碳青霉烯類抗生素單用或與替加環(huán)素合用，24 ~ 48小時(shí)內(nèi)可導(dǎo)致顯著的、一過(guò)性的產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌數(shù)量減少，其中包括對(duì)碳青霉烯類耐藥的菌株1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，碳青霉烯類可有效治療產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌(MIC≤8mg/L)感染的免疫功能正?；蛑行粤＜?xì)胞減少小鼠2,1. Wiskirchen DE, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: 1420–1427. 2. B

52、ulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 4112–4115.,雙碳青霉烯類方案有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長(zhǎng),體外恒化器條件下KPC354菌株在24 h內(nèi)細(xì)菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL),對(duì)照組,厄他培南單藥,多利培南單藥,多利培南聯(lián)合厄他培南,時(shí)間(h),給藥方案,D 2g q8h,D 2g q8h+E 1g q24h,D 2g q8h+E

53、2g q24h,D：多利培南；E：厄他培南,24小時(shí)內(nèi)Log CFU/mL變化,多利培南單藥或聯(lián)合厄他培南的不同給藥方案在鼠大腿感染模型對(duì)KPC354的治療效果比較,P < 0.008,P < 0.006,Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(6):3002-4.,,CPKP臨床治療策略：?jiǎn)我恢委?Akova M, et al. Clin Mic

54、robiol Infect. 2012;18(5):439-48.,目前已有的報(bào)道主要集中在CPKP感染的治療，對(duì)于其他CPGNs感染治療尚無(wú)定論對(duì)CPKP的治療方式可分為單一抗生素治療及聯(lián)合抗生素治療希臘一項(xiàng)回顧性研究觀察不同抗菌方案對(duì)CPKP感染患者的療效，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類單藥治療明顯高于其它單藥治療,碳青霉烯類單藥有效治療CPE*感染,50例CPE感染患者的治療結(jié)果碳青霉烯單藥治療，15項(xiàng)研究,Tzouvelekis LS,

55、et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707,,#P=0.02，比值比=7.5，95%可信區(qū)間=1.32~42.52,碳青霉烯類單藥治療CPKP感染優(yōu)于其他抗生素,治療成功率,18/23,35/64,5/8,12/16,一項(xiàng)綜述對(duì)9項(xiàng)研究的234例CPKP感染患者進(jìn)行分析，其中111例患者接受單藥治療。主要目的是了解不同治療方案對(duì)CPKP感染的臨床療效。,Akova M, et al. C

56、lin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,碳青霉烯類單藥治療CPKP的臨床成功率遠(yuǎn)高于其它抗菌藥物,CPKP臨床治療策略：聯(lián)合治療,1. Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 2. Souli M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 2395–2397.3.

57、 Bratu S, et al. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 128–132.,,有研究表明，黏菌素與替加環(huán)素、利福平、強(qiáng)力霉素合用，可加強(qiáng)抗CPKP的作用1另一項(xiàng)研究也表明，碳青霉烯類、黏菌素或慶大霉素與磷霉素聯(lián)合使用也具有協(xié)同作用2一項(xiàng)回顧性分析也表明采用碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，治療成功率明顯高于不含碳青霉烯類的聯(lián)合治療3,聯(lián)合治療可更有效治療CPKP感染,治療成功率(%),66/82,

58、70/111,*,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,*使用兩種或兩種以上的活性藥物，所使用的藥物包括：黏菌素、氨基糖苷類、碳青霉烯類、替加環(huán)素、氨曲南、四環(huán)素類,P=0.01,聯(lián)合方案治療CPKP具有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，其臨床成功率達(dá)80.5%,含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案優(yōu)于不含碳青霉烯類方案,治療成功率(%),*,Akova M, et al. Clin M

59、icrobiol Infect. 2012;18(5):439-48.,P=0.04,28/30,38/52,聯(lián)合碳青霉烯類藥物治療CPKP的臨床成功率顯著高于未聯(lián)合碳青霉烯類方案,含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案優(yōu)于不含碳青霉烯類方案,產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局按治療方案組分類,Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707,治療失敗率(%),3/36,1

60、8/63,5/21,10/36,34/72,32/59,A：≥2種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類B：氨基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：≥2種有效藥物，不含碳青霉烯類E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當(dāng),A組優(yōu)于D、E、F 和G組(A組相對(duì)于D、E、F和G組的P值非別為0.0.2、0.03、<0.0001和<0.0001)。,一項(xiàng)系統(tǒng)回顧，納入34項(xiàng)研究的298例患者進(jìn)行分析。主要目的是了解不同治療方案對(duì)產(chǎn)

61、KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效。,5/14,72,,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染：碳青霉烯類藥物單藥治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染：若碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯；對(duì)碳青霉烯不敏感的菌株，可采用碳青霉烯聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療銅綠假單胞菌感染：碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類或磷霉素治療產(chǎn)碳青霉烯酶革蘭陰性桿菌感染：碳青霉烯類單藥或聯(lián)合其他抗生素治療,MDR致病菌感染的治療,必要的聯(lián)合治療可提高經(jīng)驗(yàn)治療的有效率,對(duì)于存在MDR菌感染危險(xiǎn)因素患者，若基于當(dāng)

62、地的微生物學(xué)特點(diǎn)，選擇恰當(dāng)?shù)穆?lián)合治療方案，可使經(jīng)驗(yàn)性治療的有效率達(dá)到 80%～95% 1Trouillet等研究發(fā)現(xiàn)，使用亞胺培南聯(lián)合阿米卡星和萬(wàn)古霉素，可獲得較高的恰當(dāng)治療率2,自VAP患者 (機(jī)械通氣≥7天以及先前使用過(guò)抗菌藥物) 分離的84株病原菌對(duì)抗生素聯(lián)合治療的敏感率 2,1. Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517–534.2. Trouillet JL, et

63、 al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531–9.,,降階梯治療的總原則,確定致病微生物，了解它的敏感性；認(rèn)識(shí)現(xiàn)有微生物學(xué)支持系統(tǒng)的局限性 (例如，收到結(jié)果的時(shí)間)以致病微生物敏感性報(bào)告為依據(jù)，評(píng)價(jià)并修正起始抗菌藥物選擇根據(jù)起始治療方案為患者帶來(lái)的病情改善做出決策根據(jù)患者因素和臨床反應(yīng)使療程個(gè)體化,,,有發(fā)熱和肺部感染的ICU患者,,,,起始培養(yǎng)陰性患者,,,可以進(jìn)行單藥治療,療程 7

64、-8天2-4***,,根據(jù)臨床反應(yīng)決定療程，可以為10-14天4,,臨床反應(yīng)良好的起始適當(dāng)治療,,,,外科患者,第0、3天 CPIS < 6 *,,* 保證肺部感染的臨床可能性低，無(wú)肺外感染證據(jù) ** 排除諸如 MRSA、銅綠假單胞菌、或不動(dòng)桿菌 的病原體 *** 如果培養(yǎng)出的微生物是致病因子而不是定殖菌，那么根據(jù)體外敏感試驗(yàn)進(jìn)行治療。如果培養(yǎng)出的微生物不是致病因子或者培養(yǎng)結(jié)果為陰性，那么采用亞胺培南、美羅培南、哌拉西林

65、/他佐巴坦、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星或大劑量左氧氟沙星單藥治療。,臨床懷疑肺部感染,起始培養(yǎng)結(jié)果為非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌的患者,,,,,,,,,,肺部/肺外感染的可能性低。這僅是觀點(diǎn)，沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,,,培養(yǎng)前無(wú)抗生素 (ATB) 治療史或 ATB >72 hr,培養(yǎng)前無(wú)抗生素 (ATB) 治療史或 ATB >72 hr,起始培養(yǎng)為陽(yáng)性且為非高耐藥病原體的患者**,1. Singh N et al. Am J Respir

66、 Crit Care Med 2000;162:505-511; 2. Ibrahim EH et al. Crit Care Med 2001;29:1109-1115; 3. Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375;4. Chastre J et al. JAMA 2003;290:2588-2598.,可行的降階梯治療方案,小 結(jié),降階梯

67、包括起始廣譜抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療，以及在此基礎(chǔ)之上降級(jí)為窄譜抗生素治療、甚至停藥起始充分治療是實(shí)現(xiàn)有效降階梯策略的重要步驟獲得有效經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的最佳方法是以指南推薦為基礎(chǔ)，同時(shí)結(jié)合當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)特點(diǎn)和判斷是否存在MDR菌感染危險(xiǎn)因素加以調(diào)整,小 結(jié),77,MDR致病菌感染高危因素產(chǎn)ESBL腸桿菌感染：院內(nèi)感染，住院時(shí)間延長(zhǎng)，入住ICU，插管，機(jī)械通氣，既往抗菌治療(尤其是頭孢菌素和青霉素治療)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染：住院時(shí)間延

68、長(zhǎng)，入住ICU，插管及機(jī)械通氣，既往接受抗菌治療(尤其接受多種藥物治療的患者)，重癥感染，鮑曼不動(dòng)桿菌定植MDR銅綠假單胞菌感染：住院時(shí)間延長(zhǎng)，插管及機(jī)械通氣，既往接受抗菌治療，化療，皮質(zhì)激素治療，粒細(xì)胞缺乏，外科引流及全身營(yíng)養(yǎng),小 結(jié),經(jīng)驗(yàn)性治療必須做到恰當(dāng)和充分，包括選用正確的抗生素、使用正確劑量、抗生素應(yīng)具備良好組織穿透性以及必要時(shí)的聯(lián)合治療對(duì)于存在MDR菌感染危險(xiǎn)因素患者，若基于當(dāng)?shù)氐奈⑸飳W(xué)特點(diǎn)，選擇恰當(dāng)?shù)穆?lián)合治療方案，可