1、第六講 主要組織相容性復(fù)合體 及其編碼分子 (第8章，P76),[目的要求],1.掌握MHC、HLA的概念；HLA-I、II類(lèi)分子的編碼基因、分子結(jié)構(gòu)、分布及意義。2.熟悉MHC的結(jié)構(gòu)及多基因性，MHC分子和抗原肽的相互作用。3.了解免疫功能相關(guān)基因， MHC的多態(tài)性，HLA的醫(yī)學(xué)意義。,一、概述,,1、組織相容性：指在進(jìn)行器官移植時(shí)，受者對(duì)供者的組織器官的接受、容納程度。,2、組織相容性抗原：指

2、代表個(gè)體特異性的組織抗原(同種異型抗原)，亦稱(chēng)移植抗原。,組織相容性抗原系統(tǒng),,,主要組織相容性抗原,次要組織相容性抗原,引起強(qiáng)烈而快速排斥反應(yīng),引起弱而慢的排斥反應(yīng),,主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)：,George D. Snell 1930s 發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體內(nèi)可以長(zhǎng)期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。 非腫瘤細(xì)胞也具有相同的特點(diǎn)。,根據(jù)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提出的問(wèn)題：1、這種排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？2、這種

3、排斥反應(yīng)的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？3、導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)是什么？,排斥反應(yīng)的本質(zhì)是免疫應(yīng)答,特異性記憶性,3、主要組織相容性復(fù)合體,,major histocompatibility complex, MHC,MHC的概念：指編碼主要組織相容性抗原的連鎖基因群，其編碼產(chǎn)物（MHC分子）可提呈抗原肽給T細(xì)胞，參與T細(xì)胞的分化發(fā)育、激活及免疫調(diào)節(jié)，并決定機(jī)體的組織相容性。,小鼠MHC—H-2復(fù)合體,人類(lèi)MHC—HLA,指

4、編碼HLA的基因(即HLA基因復(fù)合體),指人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)，即人類(lèi)主要組織相容性抗原,,,,,多基因性,二、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,多態(tài)性,,多樣性(diversity),多基因性----即在同一個(gè)體中，HLA復(fù)合體由多個(gè)基因座位組成。,,HLA位于人第6號(hào)染色體短臂上，基因長(zhǎng)度為3600kb，有224個(gè)基因座 （128 個(gè)功能基因/ 96個(gè)假基因）,傳統(tǒng)上分：I類(lèi)、II類(lèi)、II

5、I類(lèi)基因,多基因性(polygenic),現(xiàn)在分2類(lèi)：經(jīng)典的I類(lèi)和II類(lèi)基因：編碼MHC I類(lèi)和 II類(lèi)分子， 高度多態(tài)性免疫功能相關(guān)基因：調(diào)控固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng) 有限的多態(tài)性,,(一)經(jīng)典的HLAⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)基因及其表達(dá)產(chǎn)物,,1、經(jīng)典的HLAⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)基因,經(jīng)典HLA-I類(lèi)基

6、因：B、C、A --編碼HLA-I類(lèi)分子（ ?鏈）,經(jīng)典HLA-II類(lèi)基因：DP、DQ、DR --編碼HLA-II類(lèi)分子 （ ?鏈和?鏈）,,HLA I和II類(lèi)等位基因產(chǎn)物的表達(dá)具有共顯性的特點(diǎn),I類(lèi)分子 II類(lèi)分子,,2. HLA分子,肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽,跨膜區(qū)：錨定

7、在細(xì)胞膜上,免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合CD4或CD8,胞漿區(qū)：信號(hào)傳遞,,由?鏈和?2m組成，?鏈的胞外區(qū)分為?1、?2、?3三個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中?1、?2構(gòu)成抗原結(jié)合槽，與處理后的抗原肽結(jié)合形成MHC-抗原肽復(fù)合物。,① HLA-I 類(lèi)分子結(jié)構(gòu),,,,,,,,a2,a3,a1,b2m,抗原結(jié)合糟,,,15號(hào)染色體,HLA-I類(lèi)分子分布在所有有核細(xì)胞膜上,② HLA-I 類(lèi)分子分布,▼識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽,③ HLA-I 類(lèi)分子的功能,▼

8、與CD8結(jié)合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制性作用,,,?3,,,,CTL殺傷效應(yīng)必須在TCR識(shí)別正確抗原表位的基礎(chǔ)上，并在自身MHC的限制下才能發(fā)生,,(2) HLA-II類(lèi)分子,① HLA-II類(lèi)分子結(jié)構(gòu),由一條?鏈和一條?鏈組成，兩條肽鏈的胞外區(qū)分別有?1、?2和?1、?2兩個(gè)功能區(qū)，由?1與?1共同形成抗原結(jié)合槽。,抗原提呈細(xì)胞(如B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞)及活化的T細(xì)胞等,② HLA-II 類(lèi)分子分布,▼ 識(shí)別和提呈外源性抗原肽,

9、③ HLA-II 類(lèi)分子的功能,▼ 與CD4結(jié)合， 對(duì)Th的識(shí)別起限制性作用,,,?2,,,,(二)免疫功能相關(guān)基因,,1、血清補(bǔ)體成分編碼基因：,2、抗原加工提呈相關(guān)基因,3、非經(jīng)典I類(lèi)基因,4、炎癥相關(guān)基因,,抗原加工提呈相關(guān)基因：低分子量多肽（LMP）基因抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP）基因HLA-DM基因HLA-DO基因TAP相關(guān)蛋白基因,炎癥相關(guān)基因：腫瘤壞死因子基因TNF、LTA、LTB轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或

10、類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子基因I-?B、B144、ZNF173、ZNF178MHC I類(lèi)相關(guān)基因（MIC）熱休克蛋白基因HSP70（分子伴侶）,三、HLA多態(tài)性,,(一)多態(tài)性的含義指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因，是一個(gè)群體概念。,HLA等位基因命名：基因座位*等位基因，如HLA-A*0103,(二)HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及生物學(xué)意義,HLA的多態(tài)性，主要表現(xiàn)在構(gòu)成抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基序列上的不同。 HLA分子在結(jié)構(gòu)和抗原提呈能力上的差

11、異，造就了對(duì)病原微生物入侵的反應(yīng)性和易感性不同的個(gè)體，以適應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境，體現(xiàn)了人類(lèi)強(qiáng)大的生命力，亦是長(zhǎng)期自然選擇的結(jié)果。不利：器官移植選擇供者造成很大困難。,HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。（見(jiàn)表8-2，p80）,HLA基因分型,1.連鎖不平衡,(三)HLA基因的遺傳規(guī)律,指兩個(gè)等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的實(shí)際基因頻率高于或低于隨機(jī)頻率的現(xiàn)象。如：DRB1*0901與DQB1*0701在北方人出現(xiàn)頻率分別為15.6

12、％和21.9％，隨機(jī)基因頻率＝0.156×0.219 ＝0.034即3.4％，實(shí)際為11.3％,2、單體型,一條染色體上HLA不同座位等位基因的特定組合。,,,A1,A2,B8,B35,單體型 A1/B8,A2/B35,連鎖在一條染色體上的所有HLA基因組合構(gòu)成一個(gè)單體型。（HLA復(fù)合體是一緊密連鎖的基因群，同一染色體的HLA等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換）。一個(gè)單體型在遺傳過(guò)程中作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子

13、代。,單體型遺傳,生物的每一個(gè)細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組成，分別來(lái)自父母雙方。故子女的HLA單體型也是一個(gè)來(lái)自父方，一個(gè)來(lái)自母方。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。,,,A1,A2,B8,B35,,,A2,A10,B40,B16,父,母,×,c d,a d b d c b

14、 c a,1 2 3 4,a b,,,,,,連鎖不平衡和單體型遺傳意義,1. 比單一基因型更能顯示人種和地理族的特點(diǎn)。 如：漢人具有特征性的HLA單體型是 A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-D

15、w23 A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3 2. 有助于供者選擇 3. 不利于尋找疾病易感性的關(guān)鍵基因,四、MHC分子和抗原肽的相互作用,,1、MHC分子抗原結(jié)合槽的特點(diǎn),☆I(lǐng)類(lèi)分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長(zhǎng)度有限，為8~10個(gè)氨基酸殘基。,☆I(lǐng)I類(lèi)分子凹槽兩端開(kāi)放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長(zhǎng)度變化較大，為13~17個(gè)氨基酸殘基甚至更多。,MHCI類(lèi)分子,MHCII類(lèi)分子,抗原肽：8~10

16、aa,抗原肽：13~17 aa,2、抗原肽和 MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ),錨定位----分析從MHC分子抗原結(jié)槽上洗脫下來(lái)的各種天然抗原肽一級(jí)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)都帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上的與MHC凹槽相結(jié)合的特定部位，這就是錨定位。,NH2,抗原肽,,,,,,,,,,凹槽,,錨定位(錨定殘基),MHC-II分子,C00H,,,,錨定殘基----錨定位的氨基酸殘基稱(chēng)為錨定殘基。,能夠和同一種MHC分子結(jié)合的抗原肽，其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。,

17、,,同一MHC分子所接納的抗原肽帶有相同或相似的共用基序 。,共用模體(共同基序) (consensus motif),不同的MHC 分子接納的抗原肽有不同的共用基序。,3、抗原肽和HLA分子相互作用的特點(diǎn),,1、專(zhuān)一性,特定的MHC分子可憑借所需要的共同基序選擇性結(jié)合抗原肽，即具有一定的專(zhuān)一性。,2、包容性,MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對(duì)一的關(guān)系，而是一種類(lèi)型的MHC分子可識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段，這就是包容性。,同

18、一MHC分子可提呈不同抗原肽，不同的MHC分子也可遞呈帶相同的共同基序的抗原肽。,同一抗原的不同表位由不同的MHC分子遞呈,造成個(gè)體應(yīng)答的差異,五、HLA與臨床醫(yī)學(xué),,1、HLA與器官移植：HLA基因分型 如: 骨髓移植需HLA型別完全相同， 腎移植 HLA-DR、B、A座位匹配最重要。,3、HLA與疾病關(guān)聯(lián)：陽(yáng)性關(guān)聯(lián)和陰性關(guān)聯(lián),2、HLA異常表達(dá)與臨床疾病,① HLA-I類(lèi)分子表達(dá)異常，如腫瘤細(xì)胞,② HLA-II類(lèi)分

19、子表達(dá)異常，如I型糖尿病,4、HLA與法醫(yī)學(xué)：個(gè)體鑒定、親子鑒定,HLA與疾病關(guān)聯(lián),含義： 帶有某些特定HLA等位基因或單體型的個(gè)體易患某一疾?。ǚQ(chēng)陽(yáng)性關(guān)聯(lián)）或?qū)υ摷膊∮休^強(qiáng)抵抗力（稱(chēng)陰性關(guān)聯(lián)）。 帶有某種HLA型別不代表一定會(huì)患病。 表示方法： RR (Relative Risk)=(P+/P-) : (C+/C-) = P+ C- / P- C+ （P: Patient C: Contro

20、l） RR>1為陽(yáng)性關(guān)聯(lián)，RR<1為陰性關(guān)聯(lián)意義： HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標(biāo)志可用于疾病的輔助診斷、預(yù)測(cè)、分類(lèi)及預(yù)后判斷。,ankylosing spondylitis (HLA-B27),強(qiáng)直性脊柱炎,,RR (Relative Risk)=(P+/P-) : (C+/C-) = P+ C- / P- C+P: Patient C: Control,[重點(diǎn)和難點(diǎn)],重點(diǎn)：* MHC