1、ＤＯＩ：１０３７６０／ｃｍａｊｉｓｓｎ１６７３４２２Ｘ２０１５０８００８作者單位：５２８２００佛山，南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院腫瘤一科（伍楚蓉、唐武兵、楊文、陳永發(fā)、潘興喜、張永勝、楊畫、梁海春）；北京世紀(jì)壇醫(yī)院泌尿內(nèi)科（黃紅東）通信作者：楊文，Ｅｍａｉｌ：ｆｓｎｈｙａｎｇｗｅｎ＠ｈｏｔｍａｉｌｃｏｍ論著尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療局部晚期宮頸癌的近期療效觀察伍楚蓉唐武兵楊文陳永發(fā)潘興喜張永勝楊畫梁海春黃紅東【摘要】目的探討尼妥珠單抗聯(lián)

2、合放化療治療局部晚期宮頸癌的療效及不良反應(yīng)。方法收集經(jīng)組織病理確診的Ⅲ期宮頸癌初診患者６０例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為兩組，對照組（ｎ＝３０）采用調(diào)強(qiáng)放療和腔內(nèi)后裝治療及周期化療，觀察組（ｎ＝３０）除調(diào)強(qiáng)放療和腔內(nèi)后裝治療及周期化療外，每周放療前進(jìn)行尼妥珠單抗２００ｍｇ治療，共６～７次。結(jié)果全部病例放療結(jié)束３個(gè)月后評價(jià)療效。觀察組：ＣＲ２０例、ＰＲ５例、ＳＤ４例，ＰＤ１例，總有效率（ＣＲ＋ＰＲ）為８３４％。對照組：ＣＲ１８例、ＰＲ

3、３例、ＳＤ６例，ＰＤ３例，總有效率為７００％，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ２＝８３５６，Ｐ＜００５）。觀察組與對照組主要不良反應(yīng)為輕度的放射性直腸炎（１６７％∶１３３％）、放射性膀胱炎（１００％∶１００％）、惡心嘔吐（５００％∶４６７％）和白細(xì)胞降低（４００％∶４３３％），兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ２＝３３５７，Ｐ＝０７１９；χ２＝２７１７，Ｐ＝０９２５；χ２＝５８８２，Ｐ＝０６２３；χ２＝４７２８，Ｐ＝０６８７），無皮疹及過敏反應(yīng)發(fā)生。結(jié)

4、論尼妥珠單抗可提高局部晚期宮頸癌對放療的敏感性，提高有效率，且不增加明顯不良反應(yīng)?！娟P(guān)鍵詞】宮頸腫瘤；放射療法；藥物療法；抗體，單克??；尼妥珠單抗Ａｓｈｏｒｔｔｅｒｍｃｕｒａｔｉｖｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｉｎｔｅｎｓｉｔｙｍｏｄｕｌａｔｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｃｅｒｖｉ

5、ｃａｌｃａｎｃｅｒＷｕＣｈｕｒｏｎｇ，ＴａｎｇＷｕｂｉｎｇ，ＹａｎｇＷｅｎ，ＣｈｅｎＹｏｎｇｆａ，ＰａｎＸｉｎｇｘｉ，ＺｈａｎｇＹｏｎｇｓｈｅｎｇ，ＹａｎｇＨｕａ，ＬｉａｎｇＨａｉｃｈｕｎ，ＨｕａｎｇＨｏｎｇｄｏｎｇＦｉｒｓｔＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＮａｎｈａｉＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｆａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｆｏｓｈａｎ５２８２００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｇｄｉｎｇａ

6、ｕｔｈｏｒ：ＹａｎｇＷｅｎ，Ｅｍａｉｌ：ｆｓｎｈｙａｎｇｗｅｎ＠ｈｏｔｍａｉｌｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒＭｅｔｈｏｄｓＳｉｘｔｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓ

7、ｔａｇｅⅢｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｂｙｔｈｅｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ，ａｎｄｔｈｅｙｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｗｏｇｒｏｕｐｓｕｓｉｎｇｔｈｅｒａｎｄｏｍｎｕｍｂｅｒｔａｂｌｅｍｅｔｈｏｄＴｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（ｎ＝３０）ｕｓｉｎｇｉｎｔｅｎｓｉｔｙｍｏｄｕｌａｔｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙａｆｔｅｒｌｏａｄｉｎｇｔｈｅｒａ

8、ｐｙａｎｄｐｅｒｉｏｄｉｃｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ（ｎ＝３０）ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏｔｈｅｉｎｔｅｎｓｉｔｙｍｏｄｕｌａｔｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙａｆｔｅｒｌｏａｄｉｎｇｔｈｅｒａｐｙａｎｄｐｅｒｉｏｄｉｃｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｔｈｅｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ（２００ｍｇ）ｗａｓｇｉｖｅｎｔｏｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｂｅｆｏｒｅｗｅｅｋｌｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ

9、Ａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｒｅｃｅｉｖｅｄ６ｔｏ７ｔｉｍｅｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｃｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｌｌｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄａｆｔｅｒｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ３ｍｏｎｔｈｓＩｎｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ２０ｃａｓｅｓｏｆＣＲ，５ｃａｓｅｓｏｆＰＲ，４ｃａｓｅｓｏｆＳＤ，１ｃａｓｅｏｆＰＤ，ｔｈｅｔｏｔａｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅ（ＣＲ

10、＋ＰＲ）ｗａｓ８３３％Ｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ１８ｃａｓｅｓｏｆＣＲ，３ｃａｓｅｓｏｆＰＲ，６ｃａｓｅｓｏｆＳＤ，３ｃａｓｅｓｏｆＰＤ，ｔｈｅｔｏｔａｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅｗａｓ７００％Ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｗａｓｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（χ２＝８３５６，Ｐ＜００５）Ｔｈｅｍａｉｎａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ

11、ｇｒｏｕｐｉｎｃｌｕｄｅｄｓｌｉｇｈｔｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｐｒｏｃｔｉｔｉｓ（１６７％ｖｓ１３３％），ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｃｙｓｔｉｔｉｓ（１００％ｖｓ１００％），ｎａｕｓｅａａｎｄｖｏｍｉｔｉｎｇ（５００％ｖｓ４６７％），ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｗｈｉｔｅｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓ（４００％ｖｓ４３３％），ｗｉｔｈｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ（χ２＝３３５７，Ｐ＝０７１９；χ２＝２７１７，Ｐ＝０９２５；χ２＝５８８２，

12、Ｐ＝０６２３；χ２＝４７２８，Ｐ＝０６８７）ＴｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｓｋｉｎｒａｓｈｅｓａｎｄａｌｌｅｒｇｉｃｒｅａｃｔｉｏｎｓＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＮｉｍｏｔｕｚｕｍａｂｃａｎｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｌｏｃａｌｌｙｓｔａｇｅｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ′ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｎｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ｗｈｉｃｈｃａｎｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｄｏｅｓｎ′ｔｉｎｃｒｅａｓｅａｄｖｅｒｓｅ９８５國際腫瘤學(xué)雜志

13、２０１５年８月第４２卷第８期ＪＩｎｔＯｎｃｏｌ，Ａｕｇｕｓｔ２０１５，Ｖｏｌ４２，Ｎｏ８２月１日，所有病例均完成放療和化療，隨訪率達(dá)１００％，無失訪病例，６０例患者均存活。２１近期療效全部病例放療結(jié)束３個(gè)月后評價(jià)療效，觀察組總有效率為８３４％，對照組為７００％，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ２＝８３５６，Ｐ＜００５）。見表１。表１６０例ⅡＢ～ⅣＡ期宮頸癌患者近期療效比較［例（％）］項(xiàng)目例數(shù)ＣＲＰＲＳＤＰＤ觀察組３０２０（６６７％）５（１

14、６７％）４（１３３％）１（３３％）對照組３０１８（６００％）３（１００％）６（２００％）３（１００％）注：觀察組采用尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療及周期化療，對照組采用調(diào)強(qiáng)放療及周期化療２２不良反應(yīng)觀察組和對照組主要的不良反應(yīng)包括輕度的放射性直腸炎（１６７％∶１３３％）、放射性膀胱炎（１００％∶１００％）、惡心嘔吐（５００％∶４６７％）和白細(xì)胞降低（４００％∶４３３％），兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ２＝３３５７，Ｐ＝０７１９；χ２＝２７１７，Ｐ

15、＝０９２５；χ２＝５８８２，Ｐ＝０６２３；χ２＝４７２８，Ｐ＝０６８７）。無皮疹及過敏反應(yīng)發(fā)生，主要為１～２級不良反應(yīng)，無３～４級不良反應(yīng)，止痛、抗炎、止吐等對癥支持治療能為患者所耐受。３討論ＥＧＦＲ在多種實(shí)體瘤中都有不同程度過表達(dá)，Ｌｅｅ等［４］用免疫組織化學(xué)法分析子宮頸癌ＥＧＦＲ的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分癌組織中ＥＧＦＲ呈中度到強(qiáng)度表達(dá)，且與預(yù)后不良相關(guān)。ＥＧＦＲ陽性表達(dá)而Ｈｅｒ２陰性的患者預(yù)后較只有Ｈｅｒ２單獨(dú)表達(dá)的患者好，并

16、且ＥＧＦＲ陽性表達(dá)與淋巴道轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。另外ＥＧＦＲ激活可以導(dǎo)致下游一系列磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、血管生成及轉(zhuǎn)移［５］。放療本身可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞ＥＧＦＲ表達(dá)率上調(diào)［６７］，ＥＧＦＲ與鱗狀細(xì)胞的惡變相關(guān)，其表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和對放療的抗拒亦相關(guān)［８］。分子靶向藥物為腫瘤治療提供了新途徑，以ＥＧＦＲ為靶點(diǎn)的治療藥物研究最為廣泛。ＥＧＦＲ在宮頸癌中的高表達(dá)率與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和對放療的抗拒相關(guān)。已經(jīng)有一些研究

17、［９１０］證實(shí)ＥＧＦＲ抑制與放療結(jié)合在某些晚期癌癥中獲得了較好的初步療效。目前ＥＧＦＲ靶向藥物主要有酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼等）、單克隆抗體（西妥昔單抗等）［１１１２］。尼妥珠單抗是我國第１個(gè)治療性人源化單克隆抗體，具有高選擇性、半衰期長、生物利用度高等特點(diǎn)，可特異性封閉ＥＧＦＲ，使腫瘤細(xì)胞對電離輻射敏感，提高放療敏感性，起到放療增敏靶向治療的作用，同時(shí)不良反應(yīng)小，無皮疹［１３１４］，屬于目前最常用的單克隆抗體之一［１

18、５］。長期以來，宮頸癌在我國屬于高發(fā)，盡管近２０年來放化療技術(shù)不斷改進(jìn)，但宮頸癌的治療效果并沒有明顯提高，其主要原因仍為局部未控、復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［１６］。同步放化療是目前腫瘤綜合治療研究熱點(diǎn)，代表了非手術(shù)治療進(jìn)展，對于不能手術(shù)的Ⅲ期宮頸癌患者，同步放化療優(yōu)于單純放療，是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。本研究采用尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療Ⅲ期宮頸癌，與常規(guī)放療方法相比較，觀察組的總有效率為８３４％，對照組為７００％，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此認(rèn)

19、為尼妥珠單抗與含紫杉醇及鉑類化療方案聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同效果，除本身所具有的阻斷ＥＧＦＲ下游信號途徑的傳導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用外，它尚能通過影響腫瘤細(xì)胞ＥＧＦＲ傳導(dǎo)通路和蛋白水解酶活性，提高腫瘤細(xì)胞對于化療藥物的敏感性。尼妥珠單抗聯(lián)合常規(guī)放化療總有效率提高，提示尼妥珠單抗有宮頸癌放療增敏作用。本研究提示，尼妥珠單抗聯(lián)合放療較單純放療治療提高了Ⅲ期宮頸癌的總體有效率，不良反應(yīng)較低，無皮疹發(fā)生，兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不良反應(yīng)均可耐受。

20、今后需進(jìn)一步隨訪比較生存率，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，將尼妥珠單抗作為放療增敏劑聯(lián)合放療、調(diào)強(qiáng)適形放療、化療等方法對治療Ⅲ期宮頸癌作進(jìn)一步探討研究。參考文獻(xiàn)［１］ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｃｏｎｔｒｏｌ：ａｇｕｉｄｅｔｏｅｓｓｅｎｔｉａｌｐｒａｃｔｉｃｅ［Ｒ］Ｇｅｎｅｖａ：ＷＨＯ，２０１４［２］ＧｒｅｅｎＪＡ，ＫｉｒｗａｎＪＭ，ＴｉｅｒｎｅｙＪＦ，ｅｔａｌＳｕｒｖｉｖａｌ

21、ａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｆｔｅｒｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃａｎｃｅｒｏｆｔｈｅｕｔｅｒｉｎｅｃｅｒｖｉｘ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］Ｌａｎｃｅｔ，２００１，３５８（９２８４）：７８１７８６［３］ＴａｌａｖｅｒａＡ，ＦｒｉｅｍａｎｎＲ，ＧｍｅｚＰｕｅｒｔａＳ，ｅｔａｌＮｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ，ａｎａｎｔｉｔｕｍｏｒａｎｔｉｂｏｄ

22、ｙｔｈａｔｔａｒｇｅｔｓｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｂｌｏｃｋｓｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｗｈｉｌｅｐｅｒｍｉｔｔｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｖｅｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００９，６９（１４）：５８５１５８５９［４］ＬｅｅＣＭ，ＬｅｅＲＪ，ＨａｍｍｏｎｄＥ，ｅｔａｌＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＥＲ２ｎｅｕ（ｃｅｒｂＢ２）ａｎｄｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａ

23、ｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ：ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ａｎｄｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｍａｎｕａｌａｎｄａｕｔｏｍａｔｅｄｉｍａｇｉｎｇａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃｏｌ，２００４，９３（１）：２０９２１４［５］ＢａｓｅｌｇａＪＷｈｙｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ？Ｔｈｅｒａｔｉｏｎａｌｅｆ