1、肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary hypertension(PH)）,.,,Contents,1. 肺動(dòng)脈高壓定義,2. 肺動(dòng)脈高壓分類,3. 肺動(dòng)脈高壓診斷思路,4. 肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制,5. 肺動(dòng)脈高壓治療,肺動(dòng)脈高壓定義,肺動(dòng)脈高壓是以肺小動(dòng)脈痙攣、內(nèi)膜增生與重構(gòu)為主要特征的一組臨床與病理生理綜合征,最終導(dǎo)致肺循環(huán)阻力進(jìn)行性增加、右心功能衰竭直至死亡。2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布*肺動(dòng)脈高壓定義為：在靜

2、息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)得平均肺動(dòng)脈壓（PAPm） ≥ 25mmHg *現(xiàn)不推薦采用運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下右心導(dǎo)管所獲得的肺動(dòng)脈平均壓>30mmHg作為肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)*對(duì)于動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（PAH），在診斷肺動(dòng)脈高壓的基礎(chǔ)上，需滿足肺動(dòng)脈楔[xiē]壓(PAWP) ≤ 15mmHg，肺血管阻力（PVR） > 3WU。*臨界肺動(dòng)脈高壓21～24mmHg意義不明，不建議采用。但若患者伴有結(jié)締組織疾病或家族中患有特發(fā)性動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓

3、（PAH），應(yīng)當(dāng)密切隨訪，屬風(fēng)險(xiǎn)升高。*測(cè)量方法通常是應(yīng)用Swan-Ganz氣囊漂浮導(dǎo)管經(jīng)血流漂浮并楔嵌到肺小動(dòng)脈部位，阻斷該處的前向血流，此時(shí)導(dǎo)管頭端所測(cè)得的壓力即是肺動(dòng)脈楔壓。*肺小動(dòng)脈阻力=（肺動(dòng)脈平均壓—肺楔嵌壓）/肺循環(huán)血流量（L／min) ×80；血管阻力單位dyn·s ·cm —5（1WU=80）取消“不成比例肺動(dòng)脈高壓”的診斷,肺動(dòng)脈高壓分類,肺動(dòng)脈高壓分為五類,1、動(dòng)脈性肺

4、動(dòng)脈高壓（PAH） 如： ①（分類進(jìn)一步細(xì)分的）特發(fā)性、遺傳性、藥物和毒物所致、結(jié)締組織病、HIV感染、、先天性心臟病、肺靜脈閉塞病、肺毛細(xì)血管瘤等PH； ②新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓2、左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓 如：收縮功能不全、舒張功能不全、瓣膜疾病等引起的PH；繼發(fā)與先天性或獲得性左心流入道/流出道阻塞性病變、先天性心肌病的肺動(dòng)脈高壓。3、肺部疾病或低氧血癥所致肺動(dòng)脈高壓 如：COPD、肺間質(zhì)性疾病、睡眠呼吸

5、暫停綜合征等相關(guān)PH4、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）5、不明機(jī)制和（或）多種機(jī)制所致肺動(dòng)脈高壓 如：血液系統(tǒng)疾?。汗撬柙錾约膊?，脾切除術(shù)；系統(tǒng)性疾?。航Y(jié)節(jié)病、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、淋巴管肌瘤病、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、血管炎；代謝性疾病以及其他疾病。肺段性肺動(dòng)脈高壓、慢性溶血性貧血肺動(dòng)脈高壓（由1類移入）,新版指南對(duì)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（PAH）危險(xiǎn)分層進(jìn)一步細(xì)化，根據(jù)臨床評(píng)估、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、生化指標(biāo)、心臟超聲、血流動(dòng)

6、力學(xué)指標(biāo)，分為低、中、高危三組，三組預(yù)計(jì)1年死亡率：小于5%、%-10%、大于10%,肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制,一、離子通道機(jī)制 1、鉀離子通道缺陷：鉀離子通道是一種高度選擇性的蛋白通道，共有4種鉀離子通道，但對(duì)于肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞與肺動(dòng)脈高壓來(lái)說(shuō)，電壓依賴性鉀離子通道（voltage-dependent K+ channel，Kv）是目前研究最多，結(jié)論最明確的。Kv對(duì)于維持膜電位以及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度來(lái)說(shuō)十分重要。如果KV

7、受抑制，則導(dǎo)致膜電位升高而去極化，激活L型電壓門(mén)控鈣離子通道，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致血管收縮并啟動(dòng)平滑肌細(xì)胞增殖，參與血管壁重構(gòu)。而特發(fā)性較其余繼發(fā)性其Kv抑制更明顯。 2、鉀離子通道下調(diào)：缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌細(xì)胞的Kv（主要是Kv1.5和Kv2.1）,導(dǎo)致鈣離子通道開(kāi)放增加,從而引起缺氧性肺血管收縮反應(yīng)及血管重構(gòu)。 綜上鉀離子通道在肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制中起重要作用。 相關(guān)藥物：食欲抑制劑如芬氟拉明、阿

8、米雷司則可直接抑制Kv1.5和Kv2.1；二氯乙酸甲酯和西地那非（偉哥）可增加鉀離子通道的表達(dá)及活性。,肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制,二、血管活性物質(zhì)失衡機(jī)制 肺血管是全身臟器血管系統(tǒng)中最復(fù)雜的一個(gè)血管系統(tǒng)，其中的內(nèi)分泌功能所產(chǎn)生血管活性物質(zhì)可調(diào)節(jié)肺血管收縮和舒張，前者主要為血栓素和內(nèi)皮素-1(endothelin,ET-1)等，后者主要是前列環(huán)素和一氧化氮等。 前列腺素：重要的血管內(nèi)皮舒張因子,還具有抑制血管中層平滑肌

9、細(xì)胞增殖及血小板聚集作用。 ET-1：通過(guò)激活內(nèi)皮素受體（ETA和ETB）使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度快速升高及激活蛋白激酶C發(fā)揮作用，同時(shí)還引起動(dòng)脈中層平滑肌增殖。 NO：由內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)一氧化氮合酶從精氨酸產(chǎn)生，通過(guò)復(fù)雜的途徑而使血管舒張。a、5-型磷酸二酯酶能降解環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷，從而阻礙一氧化氮啟動(dòng)的血管舒張途徑。b、可溶型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活化后使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷增加，肺血管平滑肌舒張并抑制平滑肌的生長(zhǎng).,肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制,三、

10、炎癥機(jī)制目前認(rèn)為炎癥不僅可以引起肺血管收縮，同時(shí)還可以引起肺血管的重塑。四、遺傳機(jī)制2000年有報(bào)道指出編碼Ⅱ型骨形成蛋白受體（BMPR2）的基因發(fā)生異形接合體突變是家族性肺動(dòng)脈高壓的基礎(chǔ)。,臨床表現(xiàn),肺動(dòng)脈高壓的癥狀是不特異的，不容易被早期發(fā)現(xiàn)，隨病情進(jìn)展可有如下表現(xiàn)：1.呼吸困難最早出現(xiàn)，也最常見(jiàn)。表現(xiàn)為進(jìn)行性活動(dòng)后氣短，病情嚴(yán)重的在休息時(shí)也可出現(xiàn)。2.疲勞、乏力、運(yùn)動(dòng)耐量減低與心排量減少，組織灌注不足有關(guān)。3.暈

11、厥心排量下降導(dǎo)致腦組織供血不足。4.心絞痛或胸痛右心缺血所致，與右心室肥厚冠狀動(dòng)脈灌流減少，心肌相對(duì)供血不足有關(guān)。5.咯血肺毛細(xì)血管前微血管瘤破裂所致。6.聲音嘶啞肺動(dòng)脈擴(kuò)張壓迫喉返神經(jīng)所致。7.右心衰的癥狀食欲缺乏、惡心、嘔吐、上腹脹痛，雙下肢、會(huì)陰、腰骶部水腫，胸腹水，口唇、指尖、耳廓發(fā)紺，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。8.某些類型肺動(dòng)脈高壓還會(huì)有原發(fā)病的癥狀如結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓可有脫發(fā)、光敏、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎等。,

12、功能分級(jí),Ⅰ級(jí)：  患者有肺動(dòng)脈高壓，但體力活動(dòng)不受限一般體力活動(dòng)不會(huì)引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅱ級(jí)：  患者有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)輕度受限休息是沒(méi)有不適，但一般體力活動(dòng)可引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅲ級(jí)：  患者有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)明顯受限休息是無(wú)不適，但小于一般體力活動(dòng)的運(yùn)動(dòng)量即可引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅳ級(jí)：  患者有肺

13、動(dòng)脈高壓并且任何活動(dòng)都可引起癥狀的出現(xiàn)有右心功能衰竭的體征，休息時(shí)可有呼吸困難和（或）乏力，輕微體力活動(dòng)即可引起明顯的上述癥狀,診斷流程,1.識(shí)別肺動(dòng)脈高壓高危人群：患有 基礎(chǔ)疾病者均為肺動(dòng)脈高壓的高危人群，如患先天性心臟病、結(jié)締組織病、門(mén)脈高壓、肺部疾病、慢性肺栓塞、HIV感染等基礎(chǔ)疾病者，服用減肥藥、中樞性食欲抑制劑者，家族中有特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓或遺傳性肺動(dòng)脈高壓病史者。2. 篩查：所有懷疑患者首選超聲心動(dòng)圖。這檢查雖然不能直接測(cè)量

14、增高的肺動(dòng)脈壓，但肺動(dòng)脈壓增高引起的某些間接而特征性征象，對(duì)肺動(dòng)脈高壓的判斷卻頗有幫助。3.肺動(dòng)脈高壓確診：右心導(dǎo)管檢查。右心導(dǎo)管術(shù)是能夠準(zhǔn)確測(cè)定肺血管血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的唯一方法。診斷標(biāo)準(zhǔn)為靜息平均肺動(dòng)脈壓PAPm≥ 25mmHg 4.為了明確病因，應(yīng)該完善自身抗體、肝功能、甲狀腺功能、肺功能胸部CT、肺動(dòng)脈造影、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)等檢查5.可以通過(guò)6分鐘步行試驗(yàn)、心臟磁共振、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等了解肺動(dòng)脈高壓患者的病情嚴(yán)重程度。,肺動(dòng)脈高壓治

15、療,一、常規(guī)治療：1、急性期限制體力活動(dòng)：康復(fù)/運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（但患者體力活動(dòng)強(qiáng)度應(yīng)以不出現(xiàn)癥狀如呼吸困難、暈厥和胸痛為宜，活動(dòng)應(yīng)避免在餐后、氣溫過(guò)高及過(guò)低的情況下進(jìn)行。）、社會(huì)心理支持、避孕、疫苗接種、預(yù)防感染、避免到高海拔地區(qū)。2、吸氧3、抗凝（有些患者可出現(xiàn)原位微血栓形成，使用抗凝可提高其生存率）4、利尿5、強(qiáng)心劑（可應(yīng)用難治性右心功能衰竭和/或房性心律失常的患者中）6、CCB（只有10%左右PH患者敏感，可行急性血管

16、擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)判斷）,肺動(dòng)脈高壓治療,二、前列環(huán)素類藥物1、依前列醇(epoprostenol)　T1/2極短(<6min),在酸性環(huán)境和室溫下不穩(wěn)定,不能口服,只能用直接通入右心內(nèi)的中心靜脈導(dǎo)管持續(xù)給藥,輸注時(shí)從小劑量開(kāi)始(1～2ng/kg?min),以1～2ng/kg?min的速度逐漸上調(diào)劑量。大多數(shù)患者的穩(wěn)態(tài)劑量為20～40ng/kg?min。注意不能突然停藥,以免部分患者肺動(dòng)脈高壓反彈。2、曲前列環(huán)素(treprostini

17、l) T1/2長(zhǎng)達(dá)3h,常溫下性質(zhì)穩(wěn)定,可以持續(xù)皮下注射和靜脈注射。3、貝前列環(huán)素(beraprost)　是第一個(gè)具有口服活性的前列環(huán)素類似物,口服后藥物T1/2為35～40min。4、伊洛前列環(huán)素(iloprost，萬(wàn)他維)　化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,可通過(guò)靜脈、口服、吸入來(lái)治療PAH,血漿T1/2為20～25min,單次吸入后持續(xù)時(shí)間約60min，每天可吸入6-9次。,肺動(dòng)脈高壓治療,三、內(nèi)皮素受體拮抗1、波生坦(bosentan)　非

18、選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑。目前我國(guó)只有波生坦，在我國(guó)注冊(cè)的適應(yīng)征（特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、硬皮病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓）起始劑量62.5 mg bid，4 W后125 mg bid 維持（*每月檢查一次肝功能，轉(zhuǎn)氨酶＜3倍上限，可繼續(xù)使用；3-5倍，減半或暫停，同時(shí)每2周查一次肝功能； 5-8倍，暫停，每2周查一次肝功能； 8倍以上，停用，不再考慮重新用藥）。2、塞塔生坦（sitaxsentan）選擇性ET-A受體拮抗劑3、安立生坦四、磷酸二

19、酯酶(PDE-5)抑制 他達(dá)那非、西地那非(sildenafil)　強(qiáng)有力的5型磷酸二酯酶抑制劑,,藥物之外，近幾年基因治療、活體肺移植、房間隔造瘺等新療法也不斷出現(xiàn)，現(xiàn)已有多種治療手段。,動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（PAH）低、中?；颊咧改贤扑]他達(dá)那非加安立生坦聯(lián)合用藥，優(yōu)于單藥治療。高?；颊?，依前列醇(靜脈應(yīng)用)作為目前唯一被證實(shí)能改善患者3個(gè)月生存期的靶向藥物，應(yīng)加入聯(lián)合用藥方案中。推薦早期用。慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTE

20、PH）推薦肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)或持續(xù)高壓的，推薦尿苷酸激動(dòng)劑利奧西胍療效還不佳，考慮行經(jīng)皮球囊肺動(dòng)脈成形術(shù)，或者肺移植。,隨訪建議和治療目標(biāo)臨床實(shí)踐中另一個(gè)重要的問(wèn)題是評(píng)估時(shí)機(jī)的選擇。指南給予了相應(yīng)的隨訪策略(表2)和臨床評(píng)估及隨訪推薦建議(表3)。與2009年指南相比，新版指南增加了6～12個(gè)月這一隨訪時(shí)間點(diǎn)，使PH的隨訪更細(xì)化，更規(guī)范。,隨訪策略和臨床評(píng)估,隨訪推薦建議,新的指南首次明確指出對(duì)PH患者定期隨訪，并根據(jù)評(píng)估的

21、結(jié)果調(diào)整治療方案，最終的目標(biāo)是使患者達(dá)到低危狀態(tài)，使患者處于WHO功能分級(jí)Ⅱ級(jí)及以下,預(yù)防,一級(jí)預(yù)防：針對(duì)普通人群，提倡健康的生活方式，戒煙、限酒、慎用減肥藥等。二級(jí)預(yù)防：針對(duì)高危人群，特別是患分類表中列舉的基礎(chǔ)疾病者，如先天性心臟病、結(jié)締組織病、門(mén)脈高壓、肺部疾病、慢性肺栓塞、HIV感染，服用減肥藥、中樞性食欲抑制劑，家族中有特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓或遺傳性肺動(dòng)脈高壓病史者，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，積極控制、治療原發(fā)病，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。三級(jí)預(yù)防：