1、脂質體阿霉素(Doxil?)于1995年被美國食品與藥物管理局(FDA)批準上市用于HIV相關的卡波濟肉瘤、卵巢癌和多發(fā)性骨髓瘤的治療，成為首個被FDA批準的納米藥物。自從第一個聚合物膠束納米藥物Genexol-PM?(載紫杉醇的聚乙二醇-聚丙交酯膠束)在韓國被批準用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌的治療以來，研究者們推動了越來越多的聚合物納米藥物如NC-6004、NK-911和BIND-014等進行臨床試驗，并取得了階段性成果。臨床試驗結果表明

2、，納米載體不但可增溶抗癌藥物、延長藥物的血液循環(huán)半衰期，還可降低藥物免疫原性、改善藥物的體內(nèi)分布、提高藥物的治療效果。然而，納米藥物還受到許多的挑戰(zhàn)：(i)經(jīng)靜脈注射后，納米藥物因在血液中大量稀釋及與血液中蛋白相互作用等發(fā)生解離或聚集，導致藥物過早釋放，造成腫瘤靶向性降低、療效降低；(ii)納米載體外層的PEG或葡聚糖等親水殼的屏蔽作用使其在腫瘤細胞的內(nèi)吞量減少；或(iii)進入腫瘤細胞后，納米藥物在細胞內(nèi)的藥物釋放緩慢/不完全，導致藥

3、物濃度過低等。論文第一章對納米藥物腫瘤治療的研究現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)以及腫瘤治療中理想納米載體的設計原則和最新進展進行了綜述。
　　為了得到腫瘤治療效果優(yōu)異、無/小毒副作用的納米藥物，本文各個章節(jié)分別針對以上的一個或多個問題來設計解決方案。眾所周知，細胞質和細胞核中谷胱甘肽的濃度為2-10 mM，遠高于體液和正常細胞外基質的濃度(2-20?M)，且其在腫瘤組織中的濃度比正常組織至少高4倍。因此，為了促進腫瘤細胞內(nèi)吞和細胞內(nèi)藥物的快速釋放，本

4、論文第二章設計和制備了表面偶聯(lián)半乳糖(Gal)、還原敏感殼可摒棄的聚乙二醇-SS-聚己內(nèi)酯(Gal-PEG-SS-PCL)生物可降解聚合物膠束納米藥物，用于主動靶向肝癌細胞和癌細胞內(nèi)阿霉素(DOX)的快速釋放。聚合物自組裝得到的膠束納米藥物粒徑很小(約58納米)，且具有明顯的還原敏感性，在脫唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)過表達的肝癌細胞HepG2中體現(xiàn)了顯著的靶向性和增強的抗腫瘤活性。
　　據(jù)報道，約85％的癌癥源于慢性炎癥刺激

5、，炎癥細胞產(chǎn)生的多種細胞因子、活性氧等導致細胞反復壞死、再生、惡化而形成腫瘤并不斷發(fā)展，故大部分腫瘤都伴隨有炎癥。為了拓展還原敏感、殼可摒棄的腫瘤靶向膠束納米藥物的應用，第三章設計合成了炎癥靶向、還原敏感殼可摒棄的樹枝狀聚甘油硫酸鹽-SS-PCL(dPGS-SS-PCL)的生物可降解膠束納米藥物用于炎癥相關的腫瘤靶向藥物運載、細胞內(nèi)快速釋放和高效治療。其中，dPGS分子在體內(nèi)外均無毒、含有許多陰離子，對L-選擇素具有高結合能力，因而具有

6、高抗炎癥能力。dPGS-SS-PCL自組裝得到的納米藥物粒徑為65納米，具有明顯的還原敏感性，血液循環(huán)的消除相半衰期t1/2為2.83小時(自由DOX：0.19小時)。載近紅外熒光分子DIR的該膠束經(jīng)尾靜脈注射到裸鼠體內(nèi)后，在腫瘤部位的富集量比非還原敏感的dPGS-PCL膠束明顯高得多。載DOX的dPGS-SS-PCL膠束基本能抑制荷乳腺癌MCF-7裸鼠的腫瘤的生長，而對裸鼠體重沒有影響，對正常器官如心和肝損傷很小。裸鼠對該載藥膠束的最

7、大耐受劑量大于30 mg/kg。綜上兩例，腫瘤特異性靶向、還原敏感殼可摒棄膠束納米藥物在腫瘤靶向治療中具有應用潛力。
　　據(jù)文獻報道，細胞的內(nèi)涵體/溶酶體(pH4.0-6.0)和腫瘤組織(pH6.5-7.2)具有弱酸性，和體液及細胞外(pH7.4)有明顯差異。第四章就是利用這一特征來實現(xiàn)腫瘤細胞內(nèi)抗癌藥物的快速釋放。我們設計和制備了pH敏感、腫瘤特異性的基于透明質酸-樹枝狀聚甘油-紫杉醇的前藥膠束納米藥物(HA-dPG-PTX-M

8、)用于 CD44受體過表達的MCF-7細胞的主動靶向藥物運載和治療。其中，PTX通過pH敏感的乙縮醛鍵連接到dPG的末端。HA是水溶性優(yōu)異的天然多糖，與多種腫瘤細胞和腫瘤干細胞表面過表達的CD44受體有高結合能力。制備的以HA為外殼的酸敏感紫杉醇前藥膠束HA-dPG-PTX-M的載藥量可達20.3 wt.%，粒徑為155納米，具有顯著的內(nèi)涵體pH激發(fā)的PTX釋放的性質?；铙w研究表明，該納米藥物在裸鼠中血液循環(huán)消除相半衰期t1/2為4.3

9、2小時(Taxol為0.23小時)，尾靜脈注射12小時后PTX在腫瘤的富集量高達6.19%ID/g。尤其是，HA-dPG-PTX-M可完全抑制MCF-7腫瘤的生長而無毒副作用，在給藥55天內(nèi)裸鼠存活率為100%。裸鼠對其最大耐受劑量大于100 mg/kg(Taxol耐受劑量：20 mg/kg)。這些結果表明，以HA為親水性外殼、內(nèi)涵體酸敏感的該前藥膠束對CD44受體過表達的腫瘤的高效靶向治療極具應用潛力。
　　為了進一步推進HA納

10、米藥物在靶向治療CD44受體過表達的腫瘤方面的應用，第五章設計制備了基于全天然成分的、還原敏感可逆交聯(lián)的透明質酸-賴氨酸-硫辛酸(HA-Lys-LA)納米藥物用于耐藥性MCF-7/ADR腫瘤的治療。體內(nèi)研究結果令人鼓舞：載DOX的HA-Lys-LA10交聯(lián)納米粒的血液循環(huán)消除相半衰期t1/2長達4.83小時，DOX在MCF-7/ADR腫瘤的富集量高達12.71%ID/g；其可抑制、甚至縮小 MCF-7/ADR腫瘤，毒副作用小且在給藥44

11、天內(nèi)裸鼠存活率為100%。更可貴的是，在CD44受體過表達的MCF-7腫瘤原位模型、人急性髓性骨髓瘤AML-2皮下模型和人多發(fā)性骨髓瘤 LP1皮下模型中，該納米藥物均表現(xiàn)出極高的抗腫瘤活性、很小的毒副作用和更長的生存周期。該體系結合了透明質酸的高靶向性、硫辛酸提供的可逆交聯(lián)所賦予的循環(huán)穩(wěn)定性和細胞內(nèi)快速釋放，是最具應用前景的納米藥物之一。
　　近紅外光不僅可在時間和空間上精確控制藥物的釋放，而且對人體正常細胞傷害很小，組織穿透深度

12、達10厘米。第六章探索了以有強近紅外光誘導的光熱效應的金棒(AuNRs)作為交聯(lián)劑的生物可降解復合膠束納米藥物。PEG-PCL-LA接枝在金棒表面形成粒徑均一且穩(wěn)定的納米粒，可裝載 DOX得到 AuNR-M-DOX，后者具有明顯的近紅外光敏感藥物釋放能力。AuNR-M-DOX在近紅外光照射下對MCF-7細胞的抗腫瘤活性大大增強(與自由DOX相近)，對耐藥MCF-7/ADR細胞也具有強殺傷能力，有力逆轉了腫瘤細胞的耐藥性。在此基礎上，第七

13、章進一步在該復合膠束表面偶聯(lián)上靶向多肽cRGD(cRGD-HN-DOX)，其可在血液中長循環(huán)(消除相半衰期t1/2為5.95小時)。在荷人腦膠質瘤 U87MG的裸鼠體內(nèi)研究表明，cRGD-HN-DOX結合近紅外光可完全抑制腫瘤生長且毒副作用比自由DOX的低。因此，該腦癌主動靶向、金棒為交聯(lián)劑的近紅外光敏感的復合納米藥物為遠程藥物控釋、腫瘤靶向治療提供了重要平臺。
　　第八章對整個論文的工作進行了全面總結，并展望了今后可開展的工作。