1、藥物-靶標(biāo)親和力是藥物開發(fā)中的重要指標(biāo)，傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)開發(fā)的中心法則即針對(duì)單個(gè)靶標(biāo)設(shè)計(jì)高選擇性、高親和力的小分子配體，認(rèn)為靶標(biāo)越單一、親和力越高，藥效就越好。然而，人們逐漸發(fā)現(xiàn)面對(duì)復(fù)雜疾病時(shí)（例如腫瘤、心血管病、阿爾茲海默?。邢蚨鄠€(gè)靶標(biāo)的低親和力藥物比單一靶標(biāo)的高親和力藥物更優(yōu)秀。近年來網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、多向藥理學(xué)、系統(tǒng)藥理學(xué)等新興學(xué)科蓬勃發(fā)展，為多靶標(biāo)弱結(jié)合藥物的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。但是目前仍然缺乏行之有效的多靶標(biāo)弱結(jié)合藥物的發(fā)現(xiàn)方法。

2、>　　為了解決多靶標(biāo)弱結(jié)合藥物發(fā)現(xiàn)中的基本問題，本研究工作基于藥物靶標(biāo)之間的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以及多靶標(biāo)弱結(jié)合藥物對(duì)網(wǎng)絡(luò)的擾動(dòng)特點(diǎn)，提出了一整套藥物發(fā)現(xiàn)新方法，并與藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)踐相結(jié)合，開展了系統(tǒng)性的研究工作。主要發(fā)現(xiàn)如下:
　　(1)提出一種系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)方法推理網(wǎng)絡(luò)基元模塊，并模擬網(wǎng)絡(luò)基元模塊對(duì)多點(diǎn)擾動(dòng)的響應(yīng)。歸納總結(jié)出了33個(gè)基元模塊，采用動(dòng)力學(xué)模擬研究了它們?cè)诙帱c(diǎn)擾動(dòng)下的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化。結(jié)果表明基元模塊的協(xié)同/

3、拮抗效果可以由拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)單獨(dú)決定，或者由拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)參數(shù)共同決定。
　　(2)利用生物范圍合理的參數(shù)集以及常微分方程數(shù)值積分重新構(gòu)建了濃縮的MAPK信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，并將基元模塊應(yīng)用于重建的網(wǎng)絡(luò)中。重建的系統(tǒng)可以由LPS誘導(dǎo)激活，并且對(duì)不同模塊的擾動(dòng)效果可由IL-6和TNF-α的信號(hào)水平來評(píng)價(jià)。模擬了單靶標(biāo)強(qiáng)結(jié)合藥物以及多靶標(biāo)弱結(jié)合藥物對(duì)網(wǎng)絡(luò)的擾動(dòng)情況，從而篩選最優(yōu)靶標(biāo)組合。結(jié)果表明，為了降低MAPK信號(hào)通路對(duì)炎性刺激的響應(yīng)水平，設(shè)計(jì)多

4、靶標(biāo)弱結(jié)合藥物應(yīng)該優(yōu)先考慮含有p38激酶的靶標(biāo)組合。
　　(3)以最優(yōu)靶標(biāo)組合為基礎(chǔ)，采用系統(tǒng)藥理學(xué)方法，從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫中的所有天然產(chǎn)物以及Drugbank數(shù)據(jù)庫中的小分子藥物里反向篩選出32個(gè)多靶標(biāo)化合物，運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬與結(jié)合自由能計(jì)算評(píng)價(jià)了這些化合物的親和力。隨后選取木犀草素與丹參酮ⅡA作為多靶標(biāo)弱結(jié)合化合物，以幾種激酶抑制劑作為單靶標(biāo)強(qiáng)結(jié)合化合物對(duì)照，進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。結(jié)果表明，在酶學(xué)水平上木犀草素和丹參酮ⅡA