1、摘要 摘要靶向治療的應(yīng)用一方面改善了腫瘤的治療；但另一方面，由于靶向藥物所針對(duì)的靶點(diǎn)通常也是生理狀態(tài)下免疫通路或者細(xì)胞通路的關(guān)鍵成分，從而損害正常免疫功能，導(dǎo)致包括侵襲性真菌?。↖FD）在內(nèi)的感染性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。靶向治療的廣泛應(yīng)用已經(jīng)或正在使對(duì) IFD 風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)及防控策略發(fā)生變化。這種變化對(duì)于血液科醫(yī)師在新時(shí)代對(duì) IFD 的認(rèn)識(shí)與診斷提出了新的挑戰(zhàn)。腫瘤靶向治療是指針對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制中涉及的異常分子，設(shè)定針對(duì)這些特定分子的藥物，選擇性

2、殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方式 ［ 1 ］。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療藥物相比，靶向治療提高了抗腫瘤效應(yīng)的特異性，同時(shí)也減少了非特異性的器官毒性。血液腫瘤是最早進(jìn)入靶向治療領(lǐng)域的，其典型代表是酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase,BTK）抑制劑。靶向Bcr/abl 蛋白的 TKI 和靶向 Bruton 激酶的抑制劑革命性地改變了慢性粒細(xì)胞白血病和 B 細(xì)胞淋巴腫瘤的治療前景。在過(guò)去的幾年

3、間，腫瘤靶向治療藥物快速增長(zhǎng)，越來(lái)越多的靶向藥物被批準(zhǔn)用于臨床，推動(dòng)抗腫瘤治療領(lǐng)域進(jìn)入“靶向治療時(shí)代”。靶向治療的應(yīng)用一方面改善了腫瘤的治療；但另一方面，由于靶向藥物所針對(duì)的靶點(diǎn)通常也是生理狀態(tài)下免疫通路或者細(xì)胞通路的關(guān)鍵成分（許多同時(shí)也是抗真菌免疫通路中的重要分子，如 BTK 通路、JAK-STAT 通路），從而損害正常免疫功能，導(dǎo)致包括侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease, IFD）在內(nèi)的感染性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加

4、。靶向治療的廣泛應(yīng)用已經(jīng)或正在使對(duì) IFD 風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)及防控策略發(fā)生變化。對(duì) IFD 危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)、防治策略等方面都帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。因此認(rèn)識(shí)靶向治療對(duì)血液腫瘤患者 IFD 診治方面帶來(lái)的挑戰(zhàn)具有重要意義。一、靶向治療的應(yīng)用改變了 一、靶向治療的應(yīng)用改變了 IFD IFD 特點(diǎn) 特點(diǎn)IFD 是血液腫瘤治療過(guò)程中最常見(jiàn)的感染類(lèi)型之一，對(duì)于血液腫瘤患者預(yù)后具有重要影響，其主要危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)與疾病或疾病治療帶來(lái)的免疫缺陷有關(guān)。在常見(jiàn)的

5、致病性真菌中，念珠菌主要與黏膜屏障破損、粒細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷有關(guān)，曲霉菌主要與吞噬細(xì)胞（尤其是中性粒細(xì)胞）數(shù)量和/或功能缺陷有關(guān)，隱球菌和肺孢子菌主要與 CD4+T 細(xì)胞數(shù)量和/或功能缺陷有關(guān)。傳統(tǒng)治療模式通常導(dǎo)致粒細(xì)胞數(shù)量或功能缺乏、黏膜屏障受損。因此，傳統(tǒng)治療模式下，IFD 好發(fā)于急性髓性白血病、接受強(qiáng)烈化療的骨髓增生異常綜合征、造血干細(xì)胞移植受者等人群，而慢性淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤［如慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）］通常很少發(fā)生 IFD

6、［2］。傳統(tǒng)治療模式下，IFD 主要致病菌為曲霉菌和念珠菌，而隱球菌感染較為少見(jiàn)［3］。相應(yīng)的，傳統(tǒng)治療模式下 IFD 的主要累積部位為血流（念珠菌）及肺部（曲霉菌）。隨一些疾病本身相關(guān)的危險(xiǎn)因素；此前靶向治療對(duì)于 IFD 影響的評(píng)估多為個(gè)案報(bào)道或者回顧性研究，還缺乏大樣本的研究，總體上臨床數(shù)據(jù)還較為缺乏；且來(lái)源于臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)通常是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的人群，且其主要研究終點(diǎn)主要集中在藥物療效或者嚴(yán)重不良事件上，還沒(méi)有針對(duì) IFD 作為觀察

7、終點(diǎn)的研究，這也給評(píng)估靶向治療真實(shí) IFD 風(fēng)險(xiǎn)帶來(lái)困難［12］。（二） （二）IFD IFD 預(yù)防時(shí)機(jī)及療程 預(yù)防時(shí)機(jī)及療程傳統(tǒng)治療模式下，IFD 預(yù)防時(shí)機(jī)通常開(kāi)始于危險(xiǎn)因素的暴露，而預(yù)防療程通常取決于危險(xiǎn)因素的解除，例如粒細(xì)胞缺乏的恢復(fù)、免疫抑制劑停用等。然而如前所述，免疫細(xì)胞功能評(píng)估缺乏可行的手段，靶向治療時(shí)代 IFD 預(yù)防的療程目前尚未可知。（三） （三）IFD IFD 預(yù)防藥物 預(yù)防藥物在靶向治療時(shí)代，抗真菌治療是否獲益還需要

8、進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究證實(shí)。目前還缺乏對(duì)于靶向治療時(shí)代特定人群的 IFD 預(yù)防相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)。此外，由于大多數(shù)靶向藥物都影響細(xì)胞色素酶代謝，與抗真菌藥物直接的藥物相互作用需要格外小心，以避免發(fā)生非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件［13］?？傮w上來(lái)說(shuō)，在靶向治療時(shí)代如何進(jìn)行預(yù)防還缺乏研究數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)、循證證據(jù)，是臨床醫(yī)師在醫(yī)療實(shí)踐中面臨的又一個(gè)新挑戰(zhàn)。四、機(jī)遇與展望 四、機(jī)遇與展望腫瘤靶向治療使得我們既往所熟知的 IFD 相關(guān)危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)都發(fā)生了

9、一些變化，這種變化對(duì)于血液科醫(yī)師在新時(shí)代對(duì) IFD 的認(rèn)識(shí)與診斷提出了新的挑戰(zhàn)。盡管 IFD 的診治在靶向治療時(shí)代面臨上述重要挑戰(zhàn)，我們也應(yīng)該非常樂(lè)觀地看到,如同歷史發(fā)展的潮流一樣，醫(yī)學(xué)科學(xué)的每一次進(jìn)步都會(huì)伴隨著新的困難出現(xiàn)，對(duì)于這些新的困難的認(rèn)識(shí)與探索將有助于我們進(jìn)一步推進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)的前進(jìn)。與此同時(shí)，面對(duì)這些挑戰(zhàn)，我們需要在 IFD 領(lǐng)域做進(jìn)一步的研究。從另一方面，這也是我們進(jìn)一步探索 IFD 的機(jī)遇。在靶向治療時(shí)代，IFD 可以預(yù)期的

10、機(jī)遇可能包括但不限于以下幾個(gè)方面：（1）目前腫瘤靶向治療藥物眾多，針對(duì)不同靶點(diǎn)的靶向藥物對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)的影響不同，提示不同的靶點(diǎn)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的影響不盡相同，目前從臨床報(bào)道中得知對(duì)于 IFD風(fēng)險(xiǎn)較為突出的藥物主要包括 BTK 抑制劑和 JAK 抑制劑。某些特定靶向藥物增加 IFD 風(fēng)險(xiǎn)的事實(shí)提示了宿主抗真菌免疫的新機(jī)制，有助于我們更好理解 IFD 的免疫機(jī)制。比如有研究顯示 BTK 缺陷可能會(huì)導(dǎo)致 IFD 的風(fēng)險(xiǎn)增加，提示 BTK 在 IF

11、D 免疫中發(fā)揮了一定作用［14］。（2）通過(guò)對(duì)宿主抗真菌免疫以及 IFD 免疫機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，有助于將來(lái)開(kāi)發(fā)針對(duì)相關(guān)特定機(jī)制的免疫或靶向治療手段［15］。比如，目前有研究探索開(kāi)發(fā)靶向 Dectin-1 的CAR-T 細(xì)胞用于治療 IFD［16］。伴隨著靶向治療顯著提高了血液腫瘤的療效，對(duì)于 IFD 等相關(guān)合并癥的進(jìn)一步探索、防治將有助于讓靶向治療的光芒更加絢麗。而基于這些可能的機(jī)遇，我們未來(lái)需要在 IFD 領(lǐng)域進(jìn)行下列工作：靶向治療時(shí)