1、分類號(hào)：分類號(hào)：密級(jí)：密級(jí)：研究生學(xué)位論文研究生學(xué)位論文論文題目（中文）論文題目（中文）JAK2激酶和激酶和SMO受體的分子動(dòng)力學(xué)模擬及藥物設(shè)計(jì)受體的分子動(dòng)力學(xué)模擬及藥物設(shè)計(jì)論文題目（外文）論文題目（外文）MolecularDynamicsSimulationsonJAK2KinaseSMOReceptDrugDesign研究生姓名研究生姓名李姣姣李姣姣學(xué)科、專業(yè)學(xué)科、專業(yè)化學(xué)分析化學(xué)化學(xué)分析化學(xué)研究方向研究方向計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)計(jì)

2、算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)學(xué)位級(jí)別學(xué)位級(jí)別碩士碩士導(dǎo)師姓名、職稱導(dǎo)師姓名、職稱翟紅林翟紅林教授教授論文工作論文工作起止年月起止年月2014年9月至月至2017年5月論文提交日期論文提交日期2017年5月論文答辯日期論文答辯日期2017年5月學(xué)位授予日期學(xué)位授予日期校址：甘肅省蘭州市校址：甘肅省蘭州市IJAK2激酶和激酶和SMO受體的分子動(dòng)力學(xué)模擬及藥物設(shè)計(jì)摘要受體的分子動(dòng)力學(xué)模擬及藥物設(shè)計(jì)摘要隨著學(xué)科的交叉及計(jì)算機(jī)相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，利用計(jì)算機(jī)方

3、法提取、處理和分析海量的生物化學(xué)信息成為學(xué)科發(fā)展的必然。本文利用分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬等計(jì)算技術(shù)，研究了JAK2激酶和SMO受體兩種蛋白與相應(yīng)抑制劑的作用機(jī)制，并改造和設(shè)計(jì)了更有潛力的新型抑制劑分子。主要內(nèi)容包括：第一章：我們對(duì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的理念及其方法做了簡(jiǎn)要闡述，突出計(jì)算技術(shù)在藥物發(fā)展中的重要性。此外，基于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法，我們對(duì)所研究的JAK2激酶和SMO受體兩種藥物靶標(biāo)的分子基礎(chǔ)進(jìn)行了綜述。第二章：鑒于四個(gè)JAK

4、s家族成員在結(jié)構(gòu)和功能上的保守性，發(fā)展高選擇性JAK2抑制劑面臨巨大挑戰(zhàn)。對(duì)噻吩并吡啶衍生物19在四個(gè)JAKs家族成員中選擇性抑制JAK2的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示非極性作用和鉸鏈區(qū)的氫鍵作用是分子19選擇性抑制JAK2的重要因素；相比JAK1、JAK3和TYK2的等位殘基，JAK2的殘基Glu930、Leu932和Gly935起選擇性的關(guān)鍵作用。為驗(yàn)證以上結(jié)果，另一個(gè)具有JAK2高選擇性的噻吩并吡啶衍生物22被做了同樣的計(jì)算分析，

5、并獲得一致的選擇性機(jī)制。基于該機(jī)制的結(jié)果分析設(shè)計(jì)出了幾個(gè)新抑制劑分子，并進(jìn)一步采用綜合計(jì)算的實(shí)驗(yàn)方法，預(yù)測(cè)出新分子抑制JAK2具有高活性和高選擇性。這些優(yōu)良的結(jié)果不僅說明我們的體系模型和結(jié)果分析的可靠性而且可以為我們發(fā)展更高效的JAK2抑制劑提供分子水平上的依據(jù)。第三章：作用于JAK2活性構(gòu)象的Ⅰ型抑制劑大量涌現(xiàn)，而對(duì)于結(jié)合在非活性構(gòu)象的ATP結(jié)合位點(diǎn)和別構(gòu)位點(diǎn)的Ⅱ型JAK2抑制劑，卻有較少的研究。我們研究了Ⅰ型、Ⅱ型抑制劑分別作用于J

6、AK2DFGin和DFGout構(gòu)象的作用機(jī)制的異同，并通過揚(yáng)長(zhǎng)避短設(shè)計(jì)新Ⅱ型JAK2抑制劑。比較Ⅰ型JAK2抑制劑噻吩并吡啶衍生物的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)復(fù)合物的結(jié)合能力主要源于Ⅰ型與ATP結(jié)合口袋內(nèi)殘基E930和L932形成的氫鍵作用和與殘基V863、Y931和R980形成的疏水作用。對(duì)于Ⅱ型抑制劑BBT594和CHZ868，Ⅰ型頭部結(jié)構(gòu)作用在ATP結(jié)合位點(diǎn)的作用模式與Ⅰ型抑制劑是非常相似的，Ⅱ型尾部和linker結(jié)構(gòu)通過與殘基E898和D9

7、94形成的氫鍵作用和與殘基L902、L893和F995形成的強(qiáng)疏水作用被穩(wěn)定在獨(dú)特的別構(gòu)位點(diǎn)內(nèi)?；谝陨戏治鼋Y(jié)果，新Ⅱ型JAK2抑制劑被合理的組裝和設(shè)計(jì)，并進(jìn)一步用綜合計(jì)算模型評(píng)估生物活性。新分子在JAK2DFGout和CHZ868，Ⅰ型頭部結(jié)構(gòu)作用在ATP結(jié)合位點(diǎn)的作用模式與Ⅰ型抑制劑是非常相似的，Ⅱ型尾部和linker結(jié)構(gòu)通過與殘基E898和D994形成的氫鍵作用和與殘基L902、L893和F995形成的強(qiáng)疏水作用被穩(wěn)定在獨(dú)特的別構(gòu)