1、定量結(jié)構(gòu)一性質(zhì)/活性相關(guān)(QSPR/QSAR)研究應(yīng)用各種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和理論計(jì)算方法研究化合物的結(jié)構(gòu)與其各種物理化學(xué)性質(zhì)以及生物活性之間的定量關(guān)系，是計(jì)算化學(xué)和化學(xué)信息學(xué)研究中的研究熱點(diǎn)之一。其研究對(duì)象包括化合物的各種物理化學(xué)性質(zhì)、生物活性、毒性、藥物的各種代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)等等，研究領(lǐng)域涉及藥物設(shè)計(jì)、分析化學(xué)、環(huán)境化學(xué)、食品科學(xué)和材料科學(xué)等諸多學(xué)科。 過去10余年的工作中，我們研究小組深入研究了誤差反傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Error-back

2、 Propagation Network，BP)、徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Radial BasisFunction Neural Networks，RBFNN)以及支持向量機(jī)(Support Vector Machine，SVM)方法的機(jī)理，并成功用于藥物設(shè)計(jì)、分析化學(xué)、環(huán)境化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域中，建立了準(zhǔn)確的QSPR/QSAR模型。本論文的工作主要分為兩部分，第一部分的工作通過建立簡(jiǎn)單的線性模型就獲得了令人滿意的預(yù)測(cè)結(jié)果，體現(xiàn)了OSPR/

3、QSAR方法的簡(jiǎn)單有效性；第二部分的工作在線性方法的基礎(chǔ)上，為了獲得更為精確的預(yù)測(cè)結(jié)果，進(jìn)行了非線性方法的研究。 論文第一章簡(jiǎn)述了QSPR/QSAR的發(fā)展歷史、基本原理以及研究現(xiàn)狀。同時(shí)概述了其在藥物設(shè)計(jì)、分析化學(xué)、環(huán)境化學(xué)、食品科學(xué)和在材料科學(xué)等不同學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)的廣泛應(yīng)用。 在論文第二章中，線性方法應(yīng)用于建立QSAR模型，主要包括以下的研究工作： (1) 用啟發(fā)式方法(Heuristic Method，HM)建立

4、了預(yù)測(cè)245個(gè)藥物通過聚二甲硅氧烷膜的最大穩(wěn)定態(tài)流量(10gJ)的數(shù)學(xué)模型。在計(jì)算大量的分子描述符的基礎(chǔ)上，首先用HM篩選出4個(gè)能代表化合物分子結(jié)構(gòu)的描述符，并建立了線性模型。所建模型具有較好的預(yù)測(cè)能力，相關(guān)系數(shù)的平方的平均值達(dá)到0.8432。提供了一個(gè)預(yù)測(cè)此類化合物滲透性的簡(jiǎn)單、快速、有效方法。 在第三章中，非線性方法應(yīng)用于建立QSPR模型，主要包括以下幾個(gè)方面的研究工作： (1)研究了79個(gè)殺蟲劑在生物分配膠束液相色

5、譜中的保留因子與5個(gè)分子描述符之間的關(guān)系，分別用HM和SVM方法建立了線性和非線性的QSPR模型。SVM模型的結(jié)果優(yōu)于HM模型的結(jié)果，兩種方法對(duì)測(cè)試集的均方根誤差RMS分別為1.094和1.644，獲得了令人滿意的預(yù)測(cè)結(jié)果。 (2) 通過HM和SVM方法建立線性和非線性的QSPR模型，預(yù)測(cè)了217個(gè)烴類化合物在電解質(zhì)溶液中的溶解度，僅用3個(gè)描述符就獲得了精確的預(yù)測(cè)結(jié)果。為了與烴類化合物在純水中的溶解度進(jìn)行對(duì)比，相同的參數(shù)用于建立

6、線性模型預(yù)測(cè)烴類化合物在純水中的溶解度，同樣得到了精確的預(yù)測(cè)結(jié)果。以上研究表明本工作所建立的QSPR模型適用于預(yù)測(cè)烴類化合物在不同溶劑中的溶解度。 (3) 研究了兩組多肽(不同實(shí)驗(yàn)條件下)在毛細(xì)管電泳中的有效遷移率，應(yīng)用HM和RBFNN方法分別建立了線性和非線性的QSPR模型，RBFNN模型的結(jié)果略優(yōu)于HM模型的結(jié)果。本工作所建立的兩個(gè)模型表明：QSPR是一種有效的方法，它能預(yù)測(cè)不同實(shí)驗(yàn)條件下的多肽遷移率，同時(shí)也從分子水平上找到

7、了與多肽的有效遷移率有關(guān)的結(jié)構(gòu)特征。本工作提出了一種解決大分子問題的新思路。 (4)預(yù)測(cè)了結(jié)構(gòu)各不相同的121個(gè)鹵代化合物、烷基苯和酚的生物富集因子。HM和RBFNN分別用來建立3個(gè)分子描述符和生物富集因子之間的線性和非線性定量關(guān)系模型。對(duì)于測(cè)試集，HM和RBFNN模型預(yù)測(cè)的相關(guān)系數(shù)R<'2>分別為0.888，0.923；均方根誤差RMS分別為0.551，0.461。非線性的關(guān)系更準(zhǔn)確地描述了121個(gè)有機(jī)污染物的生物富集因子和結(jié)