1、本論文研究主要根據(jù)國(guó)際經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)準(zhǔn)則的要求，對(duì)定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR/QSPR)建模中的幾個(gè)重要問(wèn)題進(jìn)行了研究;此外，對(duì)大規(guī)模分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的生物標(biāo)識(shí)亦進(jìn)行了初步探索研究。
　　本論文第一章首先闡述了OECD準(zhǔn)則的內(nèi)容及其對(duì)QSAR/QSPR研究的重要指導(dǎo)意義。然后，基于OECD準(zhǔn)則要求，提出QSAR/QSPR建模中需要研究的幾個(gè)重要問(wèn)題，分別為提高QSAR/QSPR模型準(zhǔn)確性和穩(wěn)健性的方法、模型應(yīng)用域定義方法

2、及模型解釋。
　　第二章主要對(duì)提高線性QSAR/QSPR模型準(zhǔn)確性和穩(wěn)健性的方法進(jìn)行研究。我們?cè)诜窍嚓P(guān)線性判別法(ULDA)的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，提出一種新的模型方法，此外，我們還提出了一種新的變量?jī)?yōu)選方法。我們采用新的模型方法結(jié)合變量?jī)?yōu)選方法(MULDA-RFE)對(duì)五組ADMET相關(guān)性質(zhì)及一組Xa凝血因子抑制性數(shù)據(jù)進(jìn)行QSAR/QSPR建模預(yù)測(cè)。結(jié)果表明，相對(duì)于原有算法，新方法得到的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和穩(wěn)健性都有提高。通過(guò)與參考文獻(xiàn)中一系列

3、線性和非線性模型的比較，新方法的預(yù)測(cè)結(jié)果要優(yōu)于或與這些模型的結(jié)果相當(dāng)，說(shuō)明新方法是一種很有效的QSAR/QSPR建模方法。同時(shí)，ULDA-RFE是線性的模型方法，在算法無(wú)歧義性和模型可解釋性方面具有優(yōu)勢(shì)。
　　第三章主要以氣味分子在不同極性固定相上的保留指數(shù)為QSAR/QSPR模型研究對(duì)象，對(duì)提高偏最小二乘(PLS)線性模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和穩(wěn)健性進(jìn)行研究，并對(duì)影響氣味分子在不同極性固定相保留行為的主要結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行初步分析。得到以下結(jié)

4、論:通過(guò)引入奇異樣本檢測(cè)的蒙特卡洛(MC)方法和隨機(jī)青蛙變量選擇方法，使模型的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDEP)大為減小，模型的R2和Q2參數(shù)都比之前有了很大的提高，這表明，奇異樣本檢測(cè)和變量選擇方法使模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和穩(wěn)健性都得到了極大改善。重取樣預(yù)測(cè)誤差的統(tǒng)計(jì)分布進(jìn)一步證明了我們所提出的這一套QSAR/QSPR建模方法的有效性。
　　第四章主要對(duì)QSAR/QSPR模型的準(zhǔn)確性和穩(wěn)健性、模型應(yīng)用域定義方法及模型解釋這幾個(gè)重要問(wèn)題進(jìn)行比較全

5、面的研究討論。采用的QSAR/QSPR模型預(yù)測(cè)對(duì)象為四組重要的生物活性及毒性數(shù)據(jù)。在對(duì)QSAR/QSPR模型的準(zhǔn)確性和穩(wěn)健性的研究中，我們對(duì)比了幾種有代表性的描述子和模型方法，結(jié)果表明:分子指紋結(jié)構(gòu)描述符如MACCS和PubChem，在和適當(dāng)?shù)哪Ｐ头椒ńY(jié)合時(shí)，其模型準(zhǔn)確性及穩(wěn)健性與與計(jì)算型結(jié)構(gòu)描述子Dragon相當(dāng);在各類模型方法中，支持向量機(jī)（SVM）和隨機(jī)森林（RF）方法是兩種準(zhǔn)確性和穩(wěn)健性較突出的方法。在模型應(yīng)用域定義方法研究中，

6、我們提出一種基于模型預(yù)測(cè)概率的應(yīng)用域定義新方法，并與目前較為常用的基于分子結(jié)構(gòu)相似性的應(yīng)用域定義方法進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果表明:我們所提出的模型應(yīng)用域定義新方法要優(yōu)于結(jié)構(gòu)相似性的應(yīng)用域定義方法;此外，在兩種基于模型預(yù)測(cè)概率的方法中，Prob-SVM要稍優(yōu)于Prob-RF方法。在模型解釋的研究中，我們通過(guò)變量選擇過(guò)程得到的重要分子描述子對(duì)各模型的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行一定分析解釋。結(jié)果表明:采用適當(dāng)?shù)淖兞窟x擇方法，能夠?yàn)槟Ｐ偷慕忉屘峁O大的便利;而采用分

7、子指紋作為結(jié)構(gòu)描述子，可以更直觀地挖掘與分子活性相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息，子結(jié)構(gòu)類型描述子對(duì)于很多種類的活性預(yù)測(cè)有著重要作用。
　　第五章中，我們對(duì)大規(guī)模分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的生物活性標(biāo)識(shí)作了初步的探索研究。主要采用PASS程序?qū)咏话偃f(wàn)個(gè)化合物進(jìn)行了生物活性標(biāo)識(shí);然后通過(guò)相似性結(jié)構(gòu)搜索，對(duì)活性標(biāo)識(shí)結(jié)果進(jìn)行一定的檢驗(yàn)和對(duì)比;此外，對(duì)活性標(biāo)識(shí)中體現(xiàn)的生物化學(xué)型即優(yōu)勢(shì)骨架等有用信息也做了一定的挖掘。基于上述的工作，我們得到以下一些初步的結(jié)論和展望。