1、當(dāng)前,手性藥物在世界醫(yī)藥市場(chǎng)的份額逐年攀升。隨著人們對(duì)光學(xué)純手性藥物需求的急劇增加,建立快速的手性分離方法,對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)研究和手性藥物產(chǎn)品質(zhì)量控制都具有十分重要的意義。本論文旨在開(kāi)發(fā)出一類(lèi)新型的手性固定相,包括從手性固定相(CSP)的鍵合基質(zhì)和手性選擇配體兩方面進(jìn)行研究,為建立快速、高效的手性藥物高效液相色譜(HPLC)方法提供新型分離材料?；诮陙?lái)介孔材料的研究成果,制備出適合做固定相鍵合基質(zhì)的介孔硅材料,以在手性分離中得到廣泛應(yīng)用

2、的環(huán)糊精為手性選擇劑,將衍生化的環(huán)糊精與介孔硅材料相結(jié)合,制備出性能優(yōu)良且能實(shí)現(xiàn)快速分離的新型環(huán)糊精類(lèi)手性固定相,采用紅外光譜、XRD衍射、掃描電鏡、元素分析、熱分析、比表面測(cè)定等對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行基本表征,并對(duì)固定相的色譜分離性能進(jìn)行了評(píng)價(jià),為該類(lèi)固定相將來(lái)的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供理論依據(jù)。主要研究?jī)?nèi)容包括以下幾個(gè)方面:
　　 1、從手性分離的意義、常見(jiàn)的手性色譜固定相及其在色譜分離中的應(yīng)用、介孔材料的發(fā)展及其在色譜分離中的應(yīng)用等方面,較

3、全面地總結(jié)了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外手性固定相和介孔材料的研究進(jìn)展,其中對(duì)環(huán)糊精類(lèi)手性固定相的發(fā)展(CD CSP)及有序介孔材料在色譜分離中的應(yīng)用進(jìn)行了較詳細(xì)的評(píng)述,以此作為本論文工作的理論依據(jù)。
　　 2、在酸性條件下,以聚乙烯醚-聚丙烯醚-聚乙烯醚三嵌段共聚物(P123)為模板,十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)為共表面活性劑,正硅酸乙酯(TEOS)為硅源合成SBA-15介孔硅材料；以γ-[(2,3)-環(huán)氧丙氧]丙基三甲氧基硅烷(KH-5

4、60)為偶聯(lián)劑,通過(guò)環(huán)氧開(kāi)環(huán)反應(yīng)制備β-環(huán)糊精鍵合的SBA-15介孔硅材料,進(jìn)一步用苯基異氰酸酯衍生化制備全苯基異氰酸酯化β-環(huán)糊精鍵合SBA-15固定相。對(duì)合成條件進(jìn)行了探討,并對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了相關(guān)表征。采用勻漿法恒壓填充制備色譜快速分析短柱(5cm),在RP-HPLC條件下,對(duì)烯丙洛爾、普萘洛爾、美西律、美托洛爾和吲哚心安5種常用的β-受體阻滯劑類(lèi)藥物進(jìn)行了手性對(duì)映體拆分。結(jié)果表明,五種手性藥物均在組成簡(jiǎn)單的流動(dòng)相中得到良好分離,單樣分

5、析時(shí)間顯著縮短(t<5min),既節(jié)約時(shí)間,又降低成本,表明該短柱具有較高的分離效率。
　　 3、在酸性條件下,以P123為模板,TEOS為硅源,1,3,5-三甲基苯(TMB)為擴(kuò)孔劑,合成較大孔徑的SBA-15硅材料；以3-異氰酸酯基三乙氧基硅烷為偶聯(lián)劑,在溫和條件下將β-環(huán)糊精化學(xué)修飾到上述較大孔徑的SBA-15上,通過(guò)叔丁基衍生化延伸β-環(huán)糊精的疏水性腔體,增強(qiáng)配體與手性溶質(zhì)間的相互作用,有利于得到更好的分離效果。對(duì)合成條

6、件進(jìn)行了探討,并對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了相關(guān)表征。在RP-HPLC條件下,評(píng)價(jià)了全叔丁基衍生化β-環(huán)糊精鍵合SBA-15固定相的基本色譜性能,在5cm色譜短柱上,拆分了11種堿性手性藥物,考察了流動(dòng)相的組成、pH及流速等主要因素對(duì)手性色譜分離的影響,并探討了相關(guān)分離機(jī)理。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,大孔固定相更有利于實(shí)現(xiàn)快速分析,且重現(xiàn)性相對(duì)較好,可能是大孔內(nèi)配體有更大的自由度,能有效地與溶質(zhì)作用,從而達(dá)到手性識(shí)別的目的。
　　 4、先行合成了β-環(huán)糊精

7、-6-單取代氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷手性單體(β-CD siloxane),然后以該手性單體和1,2-雙(三乙氧基硅基)乙烷(BTEE)為混合硅源,十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)為模板,采用水熱合成法首次直接制備得到孔道中含有環(huán)糊精的新型手性介孔材料,對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行苯基異氰酸酯化后得到孔道中雜合β-環(huán)糊精的有機(jī)-無(wú)機(jī)介孔分離材料(β-CD PMO)。在RP-HPLC及NP-HPLC條件下,分別考察新型手性分離材料對(duì)常見(jiàn)含氮堿性藥物對(duì)映體的

8、拆分能力。結(jié)果表明,該材料適用于反相、正相手性分離模式,采用簡(jiǎn)單的流動(dòng)相在相近的酸度條件,實(shí)現(xiàn)了十幾種堿性藥物的手性分離,即使未進(jìn)行優(yōu)化,最大手性選擇因子(α)也可達(dá)到2.42。一方面,硅材料骨架中含乙基,本身提供一定的疏水性,為環(huán)糊精疏水性穴腔的包結(jié)作用提供協(xié)同作用；另一方面負(fù)載在孔內(nèi)壁上的環(huán)糊精易裸露在流動(dòng)相中,能與溶質(zhì)進(jìn)行有效的手性識(shí)別作用。采用共縮聚法制備孔道中含環(huán)糊精的手性分離材料,無(wú)需經(jīng)過(guò)鍵合反應(yīng),環(huán)糊精就可被均勻和穩(wěn)定地分