1、從天然產(chǎn)物中篩選出具有典型骨架的活性物質(zhì)，通過對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，合成具有特定結(jié)構(gòu)的高生物活性化合物，不僅是新藥開發(fā)的有效途徑，也是將天然產(chǎn)物用于軟材料科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。異斯特維醇(Isosteviol)是由天然產(chǎn)物甜菊糖水解制得的含四環(huán)二萜手性骨架的生物活性分子，由其衍生的不同種類的化合物大多表現(xiàn)出特殊的生物活性。本論文從廉價(jià)易得的天然異斯特維醇出發(fā)，通過對其進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，以期合成具有特殊骨架的功能分子，一方面考察其抗腫瘤

2、或其它生物活性，同時(shí)探討這類化合物在凝膠等軟材料方面的應(yīng)用。本文共合成了87個(gè)異斯特維醇衍生物，其中72個(gè)是未見于文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。通過IR、NMR、HRMS和/或晶體結(jié)構(gòu)測定表征了新化合物的結(jié)構(gòu)，考察了多羥基、氨基醇類異斯特維醇衍生物的結(jié)構(gòu)和抗腫瘤活性的關(guān)系，系統(tǒng)研究了異斯特維醇磺酸衍生物的凝膠性能。
　　1.異斯特維醇經(jīng)酯化、氧化、還原和肟化等反應(yīng)，合成了一系列含有不同類型羥基的異斯特維醇衍生物。通過考察這類化合物對EC10

3、9，EC1，EC9706，PC-3，HCT-116，and SKOV-3等6組癌細(xì)胞株的細(xì)胞毒活性，發(fā)現(xiàn)異斯特維醇多羥基衍生物對抗食管癌細(xì)胞有著較好的選擇性，最好的細(xì)胞毒活性，IC50達(dá)到17.87μM。
　　2.通過在異斯特維醇骨架上引入氨基、羥基和腙等生物活性基團(tuán)，合成了3個(gè)系列共36種含有氨基、氨基醇或芳腙結(jié)構(gòu)片段的異斯特維醇衍生物。通過對6組癌細(xì)胞的體外細(xì)胞毒活性測試，發(fā)現(xiàn)異斯特維醇氨的基醇類衍生物具有較高的抗腫瘤活性（2

4、8和44）。其中1，3-氨基醇化合物44表現(xiàn)出最好的生物活性，對EC9706、PC-3和HCT-116的抑制活性優(yōu)于順鉑，IC50分別為4.01μM、15.31μM和12.25μM。研究結(jié)果表明，脯氨酰胺、硫脲和芳腙等結(jié)構(gòu)片段引入的異斯特維醇衍生物對特定的細(xì)胞株有較好的選擇性抑制作用。通過構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)這類含氨基的異斯特維醇衍生物對食管癌和卵巢癌細(xì)胞具有較好的選擇性。
　　3.通過對甲酯化、乙酯化、正丁酯化和正丁二酯化的異斯特

5、維醇進(jìn)行選擇性磺化反應(yīng)，合成了4種15-磺酸基異斯特維醇衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，這類磺酸衍生物能和NaCl、KCl或AgNO3等發(fā)生逆向離子交換，生成相應(yīng)的具有獨(dú)特超分子凝膠性能的磺酸金屬鹽（超級(jí)凝膠劑）。另外，乙酯化和丁酯化的磺酸鹽能選擇性的凝膠鹵代烴溶劑(最低凝膠濃度低達(dá)0.1％w/v)，而二酯橋連的雙異斯特維醇磺酸鹽則能選擇性凝膠水、DMSO、冰乙酸和醇類溶劑。此外，通過向不同鹽水/鹵代烴兩相體系中加入酯化單磺酸，可以選擇性地原位凝膠有

6、機(jī)相，而當(dāng)加入二酯橋連的雙異斯特維醇磺酸可以選擇性地原位凝膠水相，從而實(shí)現(xiàn)了室溫下可控的相選擇性原位凝膠化。該類凝膠性質(zhì)穩(wěn)定，不受水、pH和其他金屬離子的影響。通過變溫NMR、IR和X-射線單晶或粉末衍射等手段，探討了成鹽反應(yīng)機(jī)理和凝膠化過程，發(fā)現(xiàn)水分子在凝膠劑通過超分子自組裝形成凝膠過程中的重要作用。
　　4.通過對異斯特維醇-15-磺酸進(jìn)行磺酰胺化和羧酸酯化，合成了6種有潛在抗菌活性和不對稱催化活性的異斯特維醇磺酸衍生物。初步