1、目的:動脈局部給藥具有少量藥物劑量就可達到有效藥物濃度且無全身副作用的優(yōu)點。本研究利用我們最新建立的大鼠腦梗死動脈局部給藥模型，探討經(jīng)動脈局部給予依達拉奉的神經(jīng)保護作用，以及MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑如何參與其神經(jīng)保護作用。
　　方法:本實驗所需大腦中動脈閉塞模型均使用SD大鼠，隨機將實驗動物分成動脈給藥組與靜脈給藥組。動脈給藥組利用改良的微管裝置制作梗死模型，并經(jīng)此裝置直接將依達拉奉灌注至梗死區(qū)域;同時，設(shè)置靜脈給藥組以作比較，該組利

2、用尼龍線栓制作模型，經(jīng)尾靜脈給予依達拉奉。為探討不同給藥方式對藥物劑量的影響，將動脈給藥組分別設(shè)置對照組及三個不同劑量組，各組于1h給予0.5mg/kg、1.5mg/kg、3.0mg/kg三種劑量;同時靜脈給藥組于1h給予1.5mg/kg、3.0mg/kg、10.0mg/kg三種劑量依達拉奉，通過TTC染色法檢測腦梗死體積、進行神經(jīng)功能缺損評分、通過TUNEL染色法檢測凋亡神經(jīng)元陽性細(xì)胞數(shù)等指標(biāo)來評估經(jīng)動脈或靜脈不同方式給予依達拉奉對有

3、效藥物劑量的影響。為探討經(jīng)動脈給予依達拉奉對有效治療時間窗的影響，按不同給藥時間點將實驗動物分為三個亞組，分別是1h、2h、3h給藥組，同時設(shè)立對照組。動脈給藥組經(jīng)微管裝置給予0.5mg/kg的依達拉奉，而靜脈給藥組通過尾靜脈注射給予3.0mg/kg的依達拉奉，通過測量腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損評分、運動功能(前肢錯誤放置試驗、平行木試驗、攀繩試驗)等指標(biāo)來評估經(jīng)動脈或靜脈于不同時間點給予依達拉奉對療效的影響。為探討經(jīng)動脈給予依達拉奉對其

4、神經(jīng)保護方面的作用，我們設(shè)置一組梗死組，分別于1h、2h、3h斷頭取腦，采用western blot檢測JNK的表達。另外設(shè)置一組治療組，分別于梗死后1h、2h經(jīng)動脈或靜脈給予依達拉奉，檢測其對JNK表達的影響。
　　結(jié)果:對于劑量組，動脈給藥組三種劑量0.5mg/kg、1.5mg/kg、3.0mg/kg均可達到較好的療效，其中，0.5mg/kg組腦梗死體積為44.18±2.98％、神經(jīng)功能缺損為2.70±0.53，TUNEL染色

5、陽性細(xì)胞數(shù)量為116.80±2.97，與之相比，靜脈給藥組各劑量組中，劑量需達到3.0mg/kg以上才有較好療效，3.0mg/kg組腦梗死體積為41.84±2.55％，神經(jīng)功能缺損評分為2.90±0.67，TUNEL染色陽性細(xì)胞數(shù)為118.30±2.87，可見，故經(jīng)動脈局部給予依達拉奉即可在較低劑量達到有效的藥物濃度，具有減少治療劑量的優(yōu)勢。對于時間窗組，大腦中動脈閉塞后經(jīng)動脈給以依達拉奉在1h或2h時間點均可有效地減小腦梗死體積，改善

6、神經(jīng)功能及運動功能。而靜脈給藥組僅在1h給藥時對腦梗死體積、神經(jīng)功能和運動能力產(chǎn)生有效地影響。進一步驗證經(jīng)動脈給藥可有效延長藥物的治療時間窗。急性腦梗死后誘發(fā)的氧化應(yīng)激損傷會導(dǎo)致MAPK途徑的激活，梗死組各時間點JNK的表達量呈遞增趨勢。與靜脈組相比，經(jīng)動脈給予依達拉奉對JNK表達的抑制作用均較靜脈組顯著。
　　結(jié)論:綜上所述，經(jīng)動脈給予依達拉奉不僅可以有效減少藥物的使用劑量，也可有效延長藥物有效治療時間窗，進而達到更有效的神經(jīng)保