1、研究背景:食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率位列全球惡性腫瘤的前10位。在我國(guó)，食管癌屬于高發(fā)腫瘤，且流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病率和死亡率具有明顯的地域性差異性。從組織病理學(xué)角度分型，食管癌主要分為食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）兩種。這兩種類型食管癌的發(fā)生機(jī)制、流行病學(xué)特征以及預(yù)后不完全相同，應(yīng)該采取不同的預(yù)防和治療策略。目前，我國(guó)食管癌的發(fā)病以ESCC為主，所占比例高達(dá)90％以上。食管癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素參與、多步驟

2、發(fā)展、進(jìn)行性演進(jìn)的過(guò)程，一般都要經(jīng)歷正常食管粘膜、基底細(xì)胞過(guò)度增生、不典型增生、原位癌、浸潤(rùn)性癌到轉(zhuǎn)移癌等病理過(guò)程。當(dāng)前，在治療方面，手術(shù)治療是食管癌的主要方式，然而由于多方面原因，患者5年生存率很低，預(yù)后較差。因此研究如何預(yù)防食管癌的發(fā)生、提高治療療效、改善患者預(yù)后，具有重大意義。
　　研究表明，在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，一個(gè)重要的環(huán)節(jié)在于致癌物或氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞，尤其是對(duì)DNA的損傷，如外界應(yīng)激不能及時(shí)解除并修復(fù)損傷，最終將導(dǎo)

3、致原癌基因的激活和（或）抑癌基因的失活，從而引起細(xì)胞的癌變。最新研究表明，由胞漿蛋白 Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Keapl)、核因子 E2相關(guān)因子2(Nrf2)和抗氧化反應(yīng)元件(ARE)三部分組成的Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路（Keap1-Nrf2-ARE signaling pathway）是細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激的重要通路。其通過(guò)啟動(dòng)II相代謝酶清除氧自由基（ROS）保護(hù)正常細(xì)胞，對(duì)外源性致癌物質(zhì)進(jìn)行解毒，起到預(yù)防腫瘤發(fā)

4、生的作用。然而，在惡性腫瘤中，此通路的激活不僅保護(hù)正常細(xì)胞，同時(shí)可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受放化療的侵襲，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。正因?yàn)镵eap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路在腫瘤中的雙重作用，使之成為近年來(lái)腫瘤研究中的一大熱點(diǎn)。Keap1作為Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路中穩(wěn)定Nrf2的阻遏蛋白，是本信號(hào)通路激活的“分子開關(guān)”。多項(xiàng)研究表明，Keap1與非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、膽囊癌、乳腺癌、頭頸部鱗癌等多種惡性腫瘤有

5、關(guān)，但目前尚無(wú)Keap1與食管鱗癌相關(guān)性的報(bào)道，因此闡明Keap1蛋白在食管鱗癌中的表達(dá)及其與患者預(yù)后之間的聯(lián)系，可以為食管癌的預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后判斷提供幫助。
　　目的:檢測(cè)Keap1蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌組織及癌旁正常組織中的表達(dá)情況，分析其與患者臨床病理特征、患者預(yù)后之間的關(guān)系，為食管鱗癌的診斷、治療及判斷預(yù)后提供幫助。
　　方法:收集河南省腫瘤醫(yī)院胸外科2008年01月至2009年12月接受手術(shù)治療的食管鱗癌患者手

6、術(shù)標(biāo)本共62例，均經(jīng)病理學(xué)檢查并經(jīng)復(fù)核后證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌，且患者術(shù)前未接受放化療等抗腫瘤治療。另隨機(jī)選取34例距食管癌組織邊緣5cm以上的食管組織，病理證實(shí)無(wú)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，作為正常對(duì)照組織。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)管鱗癌組織及癌旁正常組織石蠟標(biāo)本中 Keap1蛋白的表達(dá)情況，并對(duì)患者術(shù)后治療和生存期進(jìn)行隨訪。62例患者中，26例未行術(shù)后治療，36接受了術(shù)后輔助化療。接受術(shù)后輔助化療的患者中，鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類方案化療32例，其他類型

7、方案4例；13例接受4周期化療，8例接受3周期化療，12例接受2周期化療，3例接受1周期化療。62例患者全部獲得隨訪，中位隨訪時(shí)間56個(gè)月，最短隨訪時(shí)間6個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間76個(gè)月。
　　實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox回歸模型分析，以Log-Rank法進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　

8、結(jié)果:
　　1.Keap1蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌組織和癌旁組織中的表達(dá)
　　Keap1蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌組織和癌旁組織均表達(dá)，且主要定位于細(xì)胞漿中，呈團(tuán)塊狀或顆粒狀分布，染色為棕黃色至棕褐色。Keap1在食管鱗癌組織中陽(yáng)性率為25.8%（16/62），癌旁正常組織陽(yáng)性率為50.00%（17/34），Keap1在癌旁正常食管組織中陽(yáng)性率顯著高于食管鱗癌組織，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。
　　2.Keap1蛋白在不

9、同食管鱗狀細(xì)胞癌亞組患者中的表達(dá)差異
　　Keap1蛋白的表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤發(fā)生的部位、大體病理形態(tài)、分化程度及腫瘤TNM分期之間無(wú)關(guān)，與腫瘤浸潤(rùn)深度和局部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有關(guān)：腫瘤浸潤(rùn)深度越淺，Keap1蛋白表達(dá)水平越高，浸潤(rùn)深度較淺的T1+T2組 Keap1蛋白表達(dá)水平明顯高于浸潤(rùn)深度較深的T3+T4組（44.1%vs12.1%，P=0.009）；有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組Keap1蛋白的表達(dá)水平明顯高于無(wú)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（66

10、.7%vs12.8%，P=0.000）。Logistic回歸分析模型結(jié)果顯示，局部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是 Keap1蛋白表達(dá)水平的獨(dú)立相關(guān)因素，且呈正相關(guān)。
　　3.Keap1蛋白表達(dá)與術(shù)后輔助化療的關(guān)系
　　Keap1蛋白陽(yáng)性組患者中，總生存期（OS）與是否接受術(shù)后輔助化療有關(guān)，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，接受術(shù)后輔助化療患者的總生存期明顯高于未接受術(shù)后輔助化療的患者；Keap1蛋白陰性組患者中，總生存期與是否接受術(shù)后輔助化療無(wú)關(guān)。

11、r>　　4.Keap1蛋白表達(dá)與食管鱗癌患者預(yù)后的關(guān)系
　　Keap1陽(yáng)性組中位生存時(shí)間55.5月，Keap1陰性組中位生存時(shí)間56月，Kaplan-Meier法生存分析顯示兩者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在接受術(shù)后輔助化療的患者中，Keap1蛋白陽(yáng)性組的中位總生存期（60.5月）高于Keap1蛋白陰性組（52.5月），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在未接受術(shù)后輔助化療的患者中，Keap1蛋白的表達(dá)與患者總生存期無(wú)關(guān)。故Keap1蛋白表達(dá)尚不能認(rèn)為與

12、食管鱗癌患者預(yù)后有關(guān)。
　　5.食管鱗癌預(yù)后的影響因素
　　Kaplan-Meier法生存分析顯，性別、年齡、腫瘤部位、大體病理形態(tài)、是否接受術(shù)后輔助化療不是影響食管鱗癌患者預(yù)后的因素，而不同腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度、有無(wú)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期亞組患者總生存時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多因素Cox回歸生存分期顯示，腫瘤分化程度和腫瘤浸潤(rùn)深度是患者總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素：腫瘤分化程度越低、浸潤(rùn)越深，患者的OS越短。
　　結(jié)論:<