1、近年來惡性腫瘤的發(fā)病率持續(xù)攀升，死亡率居高不下，對(duì)人類健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅，攻克腫瘤已成為醫(yī)藥領(lǐng)域重點(diǎn)研究的課題之一。目前的研究思路是先確定合適的抗腫瘤靶點(diǎn)，然后針對(duì)該靶點(diǎn)尋找高效低毒的抗腫瘤活性成分。
　　在眾多的抗腫瘤靶點(diǎn)中，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的JAK激酶是研究比較熱門的靶點(diǎn)之一。JAK激酶包含了4個(gè)家族成員：JAK1蛋白、JAK2蛋白、JAK3蛋白和TYK2蛋白。基于該靶點(diǎn)上市的抗腫瘤藥物也不少，但大部分研究的JAK激酶抑制劑選擇

2、性不高，對(duì)蛋白的抑制作用不強(qiáng)，也可能產(chǎn)生不少的毒性反應(yīng)。原因可能是對(duì)這些抑制劑分子具體的作用機(jī)制研究還不夠深入，很多JAK激酶抑制劑分子往往不能與相應(yīng)靶蛋白的活性位點(diǎn)在空間上完全匹配，因而不能發(fā)揮更強(qiáng)的生物效應(yīng)，甚至產(chǎn)生一定的毒性。
　　基于此，本論文在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，利用分子對(duì)接的方法模擬了已上市或處在臨床研究中的11個(gè)JAK激酶抑制劑分子與4個(gè)JAK激酶家族成員蛋白的結(jié)合模式和相互作用，從分子水平探討了JAK激酶抑制劑分子對(duì)

3、靶蛋白產(chǎn)生抑制作用的主要機(jī)制，分析各抑制劑分子選擇性不高或活性低的原因，并對(duì)抑制劑分子可能的結(jié)構(gòu)修飾方向提出設(shè)想。
　　實(shí)驗(yàn)研究表明：JAK激酶家族的4個(gè)成員蛋白雖屬同一家族，但活性位點(diǎn)存在一定差異，每個(gè)活性位點(diǎn)均發(fā)揮相應(yīng)的生物效應(yīng)，抑制劑分子只有占據(jù)活性腔中的所有結(jié)合位點(diǎn)，才能表現(xiàn)出對(duì)該靶蛋白較強(qiáng)的結(jié)合能力和較強(qiáng)的抑制活性。
　　JAK1蛋白和JAK2蛋白的晶體結(jié)構(gòu)相似，活性位點(diǎn)均由P-loop區(qū)域、Hinge區(qū)域和A-l

4、oop區(qū)域構(gòu)成，抑制劑分子對(duì)這兩種蛋白的選擇性較差，結(jié)合能力相當(dāng)；JAK3蛋白的活性區(qū)域是由富含甘氨酸的區(qū)域(Gly-loop)和“鉸鏈區(qū)”(Hinge region)構(gòu)成，抑制劑分子只有同時(shí)占據(jù)這兩個(gè)位點(diǎn)方能發(fā)揮最大的效應(yīng)；TYK2蛋白活性位點(diǎn)是由一個(gè)large pocket和一個(gè)開放區(qū)域P-loop區(qū)域構(gòu)成，抑制劑分子只要牢牢占據(jù)這兩個(gè)位點(diǎn)，均能發(fā)揮出很強(qiáng)的TYK2蛋白抑制活性。
　　通過對(duì)接構(gòu)象分析，我們發(fā)現(xiàn)類似平面結(jié)構(gòu)的多