1、蛋白質折疊和穩(wěn)定的機制是生命科學中沒有解決的重大科學問題，一直是國際上研究的熱點。所謂蛋白質折疊機制，即指蛋白質由一維序列折疊到三維結構的具體過程。了解該機制將加深我們對蛋白質自組裝過程的認識，進而為治療各種蛋白質折疊病(如瘋牛病和老年癡呆癥)提供幫助，為蛋白質分子設計提供指導。另一方面，天然和設計蛋白質分子三維結構的穩(wěn)定性是它們實現(xiàn)其功能的基礎，因此對蛋白質穩(wěn)定機制的研究具有重要理論和應用價值。本文針對蛋白質折疊和穩(wěn)定性問題主要做了三

2、方面的工作：
　　 ⑴提出了一種提高蛋白質分子模擬采樣效率的新方法。目前，蛋白質折疊模擬中的難題之一，是傳統(tǒng)的蒙特卡羅和分子動力學等方法采樣效率過低，不能有效地模擬蛋白質分子的折疊。目前國際上提出了各種改進算法，其中最著名的是Essential Dynamics Sampling (EDS)，Amplified Collective Motion (ACM)和ReplicaExchange Method (REM)。我們在EDS

3、和ACM的基礎上提出了一種簡單有效的新算法：Directed Essential Dynamics (DED)。DED的主要思想是，利用主分量分析法(Principal Component Analysis，PCA)找出分子在每20 飛秒間隔內本征值最大(即包含分子運動的信息最多)的六個集合運動模式，然后在這些模式對應的方向上加一個弱力，以加強分子在這些模式中采樣。該方法能夠大大提高構象空間的采樣效率，避免長時間陷入局部最小態(tài)。對長度為

4、15個氨基酸的S肽分子模擬結果表明，在DED的幫助下，S肽可以很順利地折疊到天然態(tài)，而傳統(tǒng)動力學方法卻很難做到這一點。
　　 ⑵發(fā)現(xiàn)β-發(fā)卡trpzip2能夠通過不同的折疊機制折疊到天然態(tài)。由于蛋白質自由度太大，目前還不能在全原子水平上模擬整個蛋白質的折疊。Β-發(fā)卡由于具有類似于蛋白結構中的長程作用和疏水核，對理解蛋白質整體的折疊機制非常有幫助，成為研究的焦點之一。對于β-發(fā)卡的折疊機制，目前國際上有幾種不同的模型，其中最著名的

5、是zip-out和hydrophobic cluster 模型。我們利用傳統(tǒng)分子動力學方法成功地得到了β-發(fā)卡trpzip2的10個折疊事件，發(fā)現(xiàn)它可以隨著疏水核形成方式不同而采用不同的折疊機制。這說明目前提出的折疊機制并不互相矛盾，可以用一個統(tǒng)一圖像來描述。我們同時發(fā)現(xiàn)，在發(fā)卡的自由能表面上，存在一些比天然態(tài)的熵更低的局部穩(wěn)定態(tài)，這是出乎預料的現(xiàn)象。
　　 ⑶提出了用全原子相互作用能定義氨基酸接觸(contact)。一般認為蛋

6、白質的穩(wěn)定性與其內部氨基酸接觸網(wǎng)絡有關。氨基酸接觸通常是用氨基酸間距離來定義的。我們認為用相互作用能定義更嚴格和精確，而且實際應用表明這是正確的。通過分析了15個家族的嗜熱和常溫蛋白，我們發(fā)現(xiàn)接觸能和對應的接觸數(shù)作為特征量比其它方法能更好地區(qū)分嗜熱和常溫蛋白。特別是還發(fā)現(xiàn)，除了公認的帶電殘基接觸外，帶電-極性和帶電-非極性接觸也是蛋白質穩(wěn)定的重要因素。我們還研究了轉導素蛋白Gβ結構域中的關鍵氨基酸，發(fā)現(xiàn)關鍵氨基酸一般都具有較低的接觸能，