1、蛋白質(zhì)折疊在生命科學(xué)領(lǐng)域是一項(xiàng)重要的前沿課題。蛋白質(zhì)只有當(dāng)其鏈折疊到一個(gè)特定的三維結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮其生物學(xué)功能。如果蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤，就會(huì)造成病態(tài)。大家熟悉的瘋牛病，就是因?yàn)閜rion蛋白折疊成致病空間結(jié)構(gòu)所導(dǎo)致的。 因此研究蛋白質(zhì)折疊的路徑、局域穩(wěn)定態(tài)以及過渡態(tài)有著重要的意義。
　　 本論文在蛋白質(zhì)折疊的網(wǎng)絡(luò)研究上主要做了以下三個(gè)工作：
　　 第一，折疊網(wǎng)絡(luò)是一種研究多肽鏈和蛋白質(zhì)折疊高維自由能曲面的有效方法。該方法避免了將

2、自由能曲面投影到二維序參數(shù)上的局限性。我們對(duì)基于馬爾科夫聚類（Markov Cluster (MCL) algorithm）算法的網(wǎng)絡(luò)方法進(jìn)行了改進(jìn)，并用這種改進(jìn)的方法研究了β發(fā)卡trpzip2的折疊自由能曲面。通過分析，我們發(fā)現(xiàn)改進(jìn)的馬爾科夫聚類方法相對(duì)于二維自由能曲面投影方法，能夠更加清晰準(zhǔn)確的描述蛋白質(zhì)局域穩(wěn)定態(tài)和折疊路徑。
　　 第二，確定過渡態(tài)（transition state）結(jié)構(gòu)對(duì)研究蛋白質(zhì)折疊路徑和折疊動(dòng)力學(xué)非常

3、重要。蛋白質(zhì)折疊過程中過渡態(tài)結(jié)構(gòu)不能直接從實(shí)驗(yàn)中測(cè)得，然而用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法可以有效的研究。目前用自由能投影方法和Pfold等方法確定過渡態(tài)都有它們自己的局限性。因此，我們提出一種基于網(wǎng)絡(luò)的新方法來更加有效的確定過渡態(tài)結(jié)構(gòu)。該方法將高維自由能曲面投射到蛋白質(zhì)折疊網(wǎng)絡(luò)的路徑長(zhǎng)度上，并且使用優(yōu)先廣度搜索方法計(jì)算路徑長(zhǎng)度。我們稱這種方法為FEPL(free energy along path length)方法。 我們用這種方法研究了β發(fā)卡

4、trpzip2折疊過程中的過渡態(tài)。通過比較該方法與其它方法獲得的過渡態(tài)，我們發(fā)現(xiàn)FEPL方法能更加準(zhǔn)確而且全面的確定折疊過程中的過渡態(tài)。
　　 第三，用網(wǎng)絡(luò)的方法研究蛋白質(zhì)的下坡折疊過程。用本文提出的基于網(wǎng)絡(luò)的FEPL方法研究了b發(fā)卡trpzip2的折疊路徑，其結(jié)果表明在相同的折疊條件下b發(fā)卡trpzip2有三種折疊機(jī)制：第一種是多態(tài)折疊過程；第二種是二態(tài)折疊過程；而第三種則是以前沒有發(fā)現(xiàn)的下坡折疊過程。該結(jié)果更進(jìn)一步證明了網(wǎng)絡(luò)