1、研究背景
　　 嚴重燒傷早期缺血缺氧是導致內(nèi)臟繼發(fā)性損傷和死亡的關鍵因素，休克是燒傷早期缺血缺氧最重要的原因。一般認為，休克的發(fā)生與血容量、心臟泵功能和血管張力(反應性)等三個主要因素密切相關，但對燒傷休克發(fā)生的認識并非如此。既往認為，燒傷休克血容量降低主要因毛細血管通透性增加，使血管內(nèi)血漿樣體液滲出，導致有效循環(huán)血容量減少所致，但目前還沒有找到降低毛細血管通透性的有效措施，在治療上主要采取補液替代治療(容量補充)；在嚴重休克情

2、況下或休克的后期，可出現(xiàn)血管反應性低下，使血管床擴張，導致有效循環(huán)血容量進一步減少。治療上采用血管活性藥物；而對于休克發(fā)生的另一重要因素--心臟泵功能，傳統(tǒng)觀點認為，心臟不出現(xiàn)結構損傷及器質(zhì)性功能障礙，不參與早期休克的發(fā)生。但大量臨床現(xiàn)象提示，在許多嚴重燒傷，即使傷后及時給予補液治療，休克也很難糾正，且心肌損害指標早期迅速顯著升高，心功能指標降低。表明嚴重燒傷后在有效循環(huán)血容量顯著下降之前，心肌即發(fā)生了缺血缺氧損害和功能減退。由于心臟是

3、循環(huán)的動力器官，嚴重燒傷后即早(在因毛細血管通透性增加導致有效循環(huán)血容量顯著減少之前)出現(xiàn)的心肌損害及心泵功能減弱，可誘發(fā)或加重休克，成為燒傷早期缺血缺氧的重要啟動因素之一，由此提出了燒傷早期組織器官缺血缺氧損害的“休克心”假說。因此，燒傷休克的發(fā)生除與血容量減少有關外，還與早期心肌損害引起的循環(huán)泵功能減弱有關。有效防治燒傷早期心肌損害和功能減退，是防治燒傷休克的重要環(huán)節(jié)?；谶@些研究發(fā)現(xiàn)，提出了“容量補充+動力扶持”的燒傷休克復蘇新方

4、案。
　　 近年來研究表明，嚴重燒傷早期應用小劑量依那普利拉注射液可改善燒傷早期心肌局部血流量，減輕心肌損害，又不會對循環(huán)血壓造成明顯影響；果糖二磷酸鈉注射液可以調(diào)節(jié)心肌細胞的鈣代謝紊亂，下調(diào)Fas基因的蛋白表達，從而抑制心肌細胞凋亡減輕心肌損害；前列地爾注射液可增強心肌SOD活性減少MDA生成，也可改善冠脈循環(huán)，減輕心肌損害。因此我們采用上述藥物進行“動力扶持”。
　　 本課題采取臨床前瞻性隨機對照研究(RCT)方法，

5、針對立即復蘇和延遲復蘇兩種情形，通過設計不同“容量補充+動力扶持”復蘇方案，檢測相關指標，在總結分析復蘇效果及安全性的基礎上，進而提出“容量補充+動力扶持”的燒傷休克復蘇新方案，為燒傷臨床休克治療和提高嚴重大面積燒傷治愈率奠定基礎。
　　 試驗方法
　　 一、試驗材料及主要儀器設備
　　 1.主要藥品及試劑：果糖二磷酸鈉注射液(山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司提供)，批準文號：國藥準字H20056909，規(guī)格100ml：

6、10g。前列地爾注射液(西安力邦制藥有限公司提供)，批準文號：國藥準字H20103100，規(guī)格2ml：10ug。依那普利拉注射液(常州制藥廠有限公司提供)，批準文號：國藥準字H20010498，規(guī)格1ml：1.25mg(以C18H24N2O5計)。谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)檢測試劑盒(日本Olympus公司提供)，肌酸激酶(CK)檢測試劑盒(北京萊幫生物技術有限公司提供)，血尿素(BUN)檢測試劑盒(德國羅氏診斷試劑有限

7、公司提供)，血肌酐(Cr)檢測試劑盒(北京利德曼生化技術有限公司提供)，CK-MB檢測試劑盒(北京萊幫生物技術有限公司提供)，CK檢測試劑盒(北京萊幫生物技術有限公司提供)，谷氨酰轉肽酶(GGT)檢測試劑盒(Beckman公司提供)，β2微球蛋白(β2-MG)檢測試劑盒(原子高科股份有限公司提供)。cTnI檢測試劑盒(Beckman公司提供)，乳酸(LA)檢測試劑盒(南京建成生物研究所提供)。
　　 2.主要儀器：Olympus

8、 AU5400全自動生化分析儀：日本產(chǎn)：ACCESS微粒子化學發(fā)光分析儀：美國產(chǎn)。BC-5800自動血細胞分析儀：中國產(chǎn)，DU640紫外分光光度計：美國產(chǎn)。自動放免儀：中國科大中佳公司。
　　 二、病例資料
　　 1.病例資料來源
　　 第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院燒傷科2009年12月至2012年03月住院燒傷患者。燒傷深度和面積分別按照三度四分法和中國九分法斷定，選取符合納入標準的住院病例。
　　 2.納入標

9、準：必須滿足所有以下標準才能進入試驗組
　　 ①年齡18～65歲，性別不限；
　　 ②燒傷：選擇熱液及火焰燒傷患者，不選化學原因燒傷患者；
　　 ③TBSA：>30％，深二度、三度>20％；
　　 ④燒傷后5小時內(nèi)入院，或入院前已進行系統(tǒng)液體復蘇治療(立即復蘇組)。燒傷后6小時入院，或入院前未進行液體復蘇治療(延遲復蘇組)
　　 ⑤燒傷后心肌酶學檢查提示cTnI>0.15ug/L(陽性)或CK-M

10、B>25IU/L。
　　 3.排除標準：存在以下任何一項均需排除
　　 ①既往有心血管病史的患者(如重度充血性心衰，病竇綜合征，Ⅱ或Ⅲ度房室傳導阻滯，房撲或房顫合并有房室旁路通道，已用β受體阻滯劑或洋地黃中毒的病人，QRS增寬(≥0.12秒)的室性心動過速病人)；
　　 ②既往患有高血壓或低血壓的患者，以及血壓波動較大的患者；
　　 ③年齡<18歲或>65歲的患者；
　　 ④燒傷后心肌酶學檢查提示

11、cTnI<0.15ug/L(陰性)或CK-MB<25IU/L等患者；
　　 ⑤有嚴重心、肝、腎、肺等身體重要臟器器質(zhì)性病變或者近期新發(fā)心肌梗塞、心肌損害等患者；
　　 ⑥有明顯的精神障礙、癲癇等癥狀的患者；
　　 ⑦哺乳期或孕期婦女患者；
　　 ⑧對試驗用藥過敏或有相應禁忌癥的患者；
　　 ⑨試驗依從性較差或試驗過程中失訪的患者；
　　 ⑩其他判斷不適宜入選的病例。
　　 4.終止

12、標準
　　 ①患者死亡；
　　 ②患者不配合(違背協(xié)議或失訪)或出于安全考慮需要終止試驗。
　　 三、試驗分組及過程
　　 1.試驗分組
　　 符合納入標準的住院病例，按患者入院先后順序進行隨機化分組(隨機數(shù)字表)，分為單純?nèi)萘垦a充立即復蘇對照組、立即容量補充十動力扶持組(依那普利拉注射液、果糖二磷酸鈉注射液、前列地爾注射液三種藥物分別單獨隨機入組觀察)、延遲復蘇單純?nèi)萘垦a充對照組、延遲容量補充十

13、動力扶持組(依那普利拉注射液、果糖二磷酸鈉注射液、前列地爾注射液三種藥物分別單獨隨機入組觀察)。各組病人在性別、年齡、致傷因素、致傷面積等方面進行均衡性控制，以保持各組之間的可比性。
　　 2.試驗過程
　　 (1)容量補充對照組：病例入組后，按照補液復蘇方案制定補液計劃，進行“容量補充”，液體成分以晶體液、膠體液、糖分為主。根據(jù)受試者臨床表現(xiàn)，需要應用西地蘭注射液等治療者，則按照臨床常規(guī)臨時使用，余處理因素在符合倫理原

14、則條件下按照目前臨床常規(guī)方法進行系統(tǒng)治療。
　　 (2)容量補充+動力扶持治療組：病例入組后，按照補液復蘇方案制定補液計劃，進行“容量補充”，液體成分以晶體液、膠體液、糖分為主。同時分別應用5％葡萄糖注射液100ml+依那普利拉注射液1.25mg靜脈輸入1次/日，5%葡萄糖注射液100ml+果糖二磷酸鈉注射液10g靜脈輸入2次/日，5％葡萄糖注射液100ml+前列地爾注射液10ug靜脈輸入2次/日，連用3天以行“動力扶持”治療，

15、余處理因素在符合倫理原則條件下按照目前臨床常規(guī)方法進行系統(tǒng)治療。
　　 分別于入院時、傷后1天、2天、3天、1周、2周、3周觀察指標及收集標本，其中生命體征以晨起6:00-8:00之間為準，血液指標按照臨床常規(guī)，取晨起后6:00-8：00空腹血液，檢測有關指標，并對復蘇方案療效及安全性等進行分析。
　　 四、檢測指標及方法
　　 1.檢測指標
　　 (1)休克相關指標：休克期情況(補液量、尿量等)，生命體

16、征、血乳酸等
　　 (2)臟器損害指標：心臟-(cTnI、CK、CK-MB、aHBDH、LDH)、肝臟-(ALT、AST、GGT)、腎臟-(Cr、BUN、β2-MG、AG)；
　　 (3)血液常規(guī)指標：血細胞比容(HCT)、白細胞數(shù)(WBC)、中性細胞分類(NEUT%)、紅細胞數(shù)(RBC)、淋巴細胞分類(LYMPH%)、血小板(PLT)。
　　 2.檢測方法
　　 (1)按照受試者傷后第一個24小時及第二

17、個24小時實際補液量及尿量進行統(tǒng)計分析。同時按照受試者護理記錄單生命體征為依據(jù)，收集生命體征、血常規(guī)等數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。
　　 (2)血液指標：血清乳酸(LA)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷氨酰轉肽酶(GGT)活、血尿素(BUN)、血肌酐(Cr)、β2微球蛋白(β2-MG)、血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnI)、血清激酸激酶(CK)、血清心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)等按試劑盒檢測說明書在西南醫(yī)院檢驗科完成檢測。

18、
　　 五、統(tǒng)計分析
　　 所有計量數(shù)據(jù)均以(x-±s)表示，采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行單因素方差分析及均數(shù)間多重比較，以P<0.05為相差顯著，P<0.01為相差非常顯著；所有計數(shù)資料采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行卡方檢驗，以P<0.05為相差顯著，P<0.01為相差非常顯著。
　　 試驗結果
　　 總入選145例，脫落10例(立即果糖組2例，立即前列地爾組2例，立即依那普利拉組1例；延遲對照組

19、1例，延遲果糖組1例，延遲前列地爾組2例，延遲依那普利拉組1例)，不合格3例(分別為立即前列地爾組1例患有癲癇、兩例入院診斷為30%，校正面積分別為立即果糖組1例28%和立即前列地爾組1例29%)，有效病例為132例，其中失訪8例(立即復蘇和延遲復蘇各失訪4例)，總體失訪率(8/132)為6.06%。
　　 一、立即復蘇
　　 1.病例資料：立即容量補充對照組有效病例15例，致傷面積(45.07±4.58)%TBSA，其

20、中51%TBSA以上者僅占總例數(shù)的20%，三度面積(11.00±4.34)%TBSA，合并吸入性損傷4例，氣管切開4例，3周內(nèi)死亡2例。立即容量補充+動力扶持治療組(包括三種不同動力扶持藥物治療病例，其中果糖二磷酸鈉注射液組20例，前列地爾注射液組21例和依那普利拉注射液組14例)有效病例共計55例，致傷總面積(47.78±2.51)%TBSA，其中51%TBSA以上者占總例數(shù)的30.9%，三度面積(14.67±2.42)%TBSA，合

21、并吸入性損傷23例，氣管切開18例，3周內(nèi)無死亡病例。從絕對數(shù)來看，立即容量補充+動力扶持治療組傷情重于立即容量補充對照組，但各組年齡、性別、致傷因素、吸入性損傷發(fā)生率無顯著差異(卡方檢驗，P>0.05)，提示各組均衡性較好。立即復蘇失訪4病例為對照組2例(未完成試驗，患者死亡失訪)，果糖組1例(未完成試驗，出院后失去聯(lián)系)，前列地爾組1例(未完成試驗，出院后失去聯(lián)系)。
　　 2.死亡率：“容量補充”對照組死亡率為13.30%

22、(2/15)，容量補充+果糖二磷酸鈉注射液(20例)、前列地爾注射液(21例)和依那普利拉注射液(14例)三個治療組3周內(nèi)均無死亡病例。表明即使在傷情重于容量補充對照組的情況下，“容量補充+動力扶持”復蘇方案能顯著降低立即復蘇燒傷患者的死亡率。
　　 3.抗休克相關試驗結果：在維持滿意尿量的前提下，盡管動力扶持組(果糖二磷酸鈉注射液、前列地爾注射液及依那普利拉注射液)燒傷面積和三度燒傷面積均大于容量補充對照組，但動力扶持組補液量

23、稍少于對照組，而尿量稍多于對照組。容量補充+果糖二磷酸鈉注射液、前列地爾注射液和依那普利拉注射液三種藥物治療組血壓、血清乳酸(LA)含量未見明顯差異，但血清乳酸(LA)含量均顯著低于容量補充對照組(P<0.05)；各組RBC、HCT、HGB、WBC、體溫、脈搏、呼吸、血壓等在觀測期內(nèi)均未見顯著差異(P>0.05)。
　　 4.臟器功能損害指標：容量補充+果糖二磷酸鈉注射液、容量補充+前列地爾注射液和容量補充+依那普利拉注射液三組

24、臟器功能損害指標差異不明顯，但三組cTnI、CK-MB、CK、a-HBDH、LDH、β2-MG均優(yōu)于容量補充對照組。入院后1天、2天、3天容量補充+動力扶持組cTnI、CK-MB、CK、a-HBDH、LDH、血清β2-MG均低于容量補充對照組(P<0.05)。
　　 二、延遲復蘇
　　 1.病例資料：延遲容量補充對照組14例，致傷總面積(48.00±3.90)％TBSA，其中51％TBSA以上者僅占總例數(shù)的35.70％，

25、三度面積(16.00±4.98)％TBSA，合并吸入性損傷3例，3周內(nèi)死亡2例；延遲容量補充+動力扶持組(包括三種不同動力扶持藥物治療病例，其中果糖二磷酸鈉注射液組17例，前列地爾注射液組15例和依那普利拉注射液組16例)共計48例，致傷總面積(59.13±3.08)％TBSA，其中51％TBSA以上者占總例數(shù)的62.50％，三度面積(23.06±3.19)％TBSA，合并吸入性損傷25例，3周內(nèi)死亡2例(果糖二磷酸鈉及依那普利拉治療組

26、各1例)。延遲容量補充對照組、延遲容量補充+果糖二磷酸鈉注射液、前列地爾注射液或依那普利拉注射液以及延遲容量補充+動力扶持組(三個藥物治療組匯總)年齡、性別、致傷因素等無顯著差異(P>0.05)。從絕對數(shù)來看，延遲容量補充+動力扶持治療組傷情重于延遲容量補充對照組。延遲復蘇失訪4例：對照組死亡2例失訪，果糖組死亡1例失訪，依那普利拉組死亡1例失訪。
　　 2.死亡率：延遲“容量補充”對照組死亡率為14.30％(2/14)，延遲容

27、量補充+果糖二磷酸鈉注射液及延遲容量補充+依那普利拉注射液分別為5.90％(1/17)和6.30％(1/16)，延遲容量補充+前列地爾注射液組無死亡病例。表明即使在傷情重于容量補充對照組的情況下，“容量補充+動力扶持”復蘇方案能顯著降低延遲復蘇燒傷患者的死亡率。
　　 3.抗休克有關試驗結果：從第1個和第2個24小時補液量及尿量可分析發(fā)現(xiàn)，在維持滿意尿量的前提下，盡管動力扶持組燒傷面積和三度燒傷面積均大于對照組，但動力扶持組補液

28、量、尿量、血壓未見明顯差異。容量補充+果糖二磷酸鈉注射液、容量補充+前列地爾注射液和容量補充+依那普利拉注射液三組血壓、血清乳酸(LA)含量未見明顯差異，但血清乳酸(LA)含量均低于容量補充對照組(P<0.05)；各組RBC、HCT、HGB、WBC、體溫、脈搏、呼吸、血壓等在觀測期內(nèi)均未見顯著差異(P>0.05)。
　　 4.臟器功能損害指標：容量補充+果糖二磷酸鈉注射液、容量補充+前列地爾注射液和容量補充+依那普利拉注射液三組

29、臟器功能損害指標差異不明顯，但三組cTnI、CK-MB、CK、a-HBDH、LDH、β2-MG均低于容量補充對照組。容量補充+動力扶持治療組cTnI、CK-MB、CK、LDH、a-HBDH、β2-MG等顯著低于容量補充對照組(P<0.05)。
　　 討論與結論
　　 1.對嚴重燒傷后早期入院或延遲復蘇患者，應用第三軍醫(yī)大學補液公式立即復蘇進行“容量補充”，或應用第三軍醫(yī)大學延遲復蘇補液公式進行“容量補充”。分別應用依那普

30、利拉、果糖二磷酸鈉及前列地爾注射液行“動力扶持”治療，三種藥物治療，均可有效地改善組織器官缺血缺氧、改善組織氧合和有氧代謝，從而減少內(nèi)臟并發(fā)癥，提高治愈率，但三種藥物的效果無顯著差異。
　　 2.本試驗提出的“容量補充+動力扶持”復蘇方案為：
　　 立即復蘇方案：第1個24小時補液總量(ml)=TBSA(1％)×體重(kg)×1.5ml+生理需要量(2000ml)+動力扶持藥物(依那普利拉或果糖二磷酸鈉或前列地爾)；第2

31、個24小時補液總量(ml)=TBSA(1％)×體重(kg)×1.0ml+生理需要量(2000ml)+動力扶持藥物(依那普利拉或果糖二磷酸鈉或前列地爾)。
　　 延遲復蘇方案：第1個24小時補液總量(ml)=TBSA(1％)×體重(kg)×2.6ml+生理需要量(2000ml)+動力扶持藥物(依那普利拉或果糖二磷酸鈉或前列地爾)；第2個24小時補液總量(ml)=TBSA(1％)×體重(kg)×1.0ml+生理需要量(2000ml)