1、目的:
　　通過全基因組關(guān)聯(lián)分析探索中國漢族人群中肺結(jié)核病的宿主遺傳易感性關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。對已發(fā)表的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)中非洲及歐洲人群宿主易感變異進(jìn)行驗(yàn)證和比較研究。通過驗(yàn)證有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)位點(diǎn)，根據(jù)單核苷酸多態(tài)性所在位置及周圍基因解釋其生物學(xué)意義及易感機(jī)理。
　　方法:
　　1.研究人群:
　　本課題納入的研究對象包括5149例來自全國多家結(jié)核病防治中心的肺結(jié)核病患者及來自長征醫(yī)院、北京301醫(yī)院體檢中心

2、的7042位健康體檢者。
　　2.方法
　　1)第一階段:應(yīng)用Illumina Omnizhonghua芯片在ISCAN分型掃描平臺上對1853例成年漢族肺結(jié)核(Tuberculo sis，TB)患者及3115例健康漢族人群進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因分型。通過生物信息學(xué)方法進(jìn)行病例對照Logistic回歸關(guān)聯(lián)分析，從中獲取候選SNP進(jìn)行后續(xù)驗(yàn)證。
　　2)第二階段:應(yīng)用Illumina CoreExome芯片在I

3、SCAN分型掃描平臺上對725例成年漢族結(jié)核患者及3927例健康漢族人群進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因分型。通過生物信息學(xué)方法進(jìn)行病例對照關(guān)聯(lián)分析，并通過基因型推演(Imputation)對步驟1所得數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。
　　3)第三階段:在Sequenom iPlex平臺上檢測2571例結(jié)核患者進(jìn)行驗(yàn)證，并利用二期CoreExome芯片健康對照人群基因分型數(shù)據(jù)及其基因型推演結(jié)果進(jìn)行對照，對步驟1中所找到的潛在SNP位點(diǎn)和已發(fā)表的非洲

4、及歐洲人群宿主易感變異進(jìn)行驗(yàn)證。
　　4)最終，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對三期數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析（meta-analysis），從中獲得與TB關(guān)聯(lián)性SNP及易感基因。
　　結(jié)果:
　　第一階段，經(jīng)OmniZhonghua芯片掃描分型和全基因組關(guān)聯(lián)分析，雖然我們沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格意義上的全基因組顯著位點(diǎn)(P＜5×10-8)，但在6號、22號等染色體上發(fā)現(xiàn)可能關(guān)聯(lián)性趨勢，因此，到我們選擇了68個候選SNP進(jìn)行后續(xù)驗(yàn)證。
　　第二階段

5、，我們經(jīng)CoreExome芯片掃描分型并與第一階段數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析(meta-analysis)，發(fā)現(xiàn)rs117435254(Pmeta=1.43×10-11)和rs7364237(Pmeta=3.26×10-9)兩個全基因組顯著關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。
　　第三階段:我們對從第一階段數(shù)據(jù)中選擇的68個候選SNP以及26個已發(fā)表的GWAS關(guān)聯(lián)位點(diǎn)在獨(dú)立結(jié)核病例樣本中進(jìn)行分型驗(yàn)證。已發(fā)表的26個GWAS關(guān)聯(lián)位點(diǎn)，并未在本研究人群中得到證實(shí)。

6、>　　最終，我們對以上三階段數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，得到rs532098（Pmeta=1.47×10-10）和rs9309112(Pmeta=3.14×10-8)兩個全基因組顯著關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。
　　結(jié)論:
　　我們的研究揭示了中國漢族人可能存在肺結(jié)核易感基因。研究發(fā)現(xiàn)的四個全基因組顯著位點(diǎn)分別位于不同的基因區(qū)域:Rs117435254位于SF3A1內(nèi)含子區(qū)域;rs7364237位于PES1基因內(nèi)含子區(qū)域;rs532098位于MHC區(qū)域