1、目的：通過快速右心房起搏建立豬慢性房顫模型，觀測心房結構重構的變化，左房心肌中ACE2、Ang1-7、TGF-β1、p-ERK1/ERK2和ERK1/ERK2的表達變化，探討其與心房纖維化的關系；并進一步觀察應用替米沙坦后ACE2、Ang1-7、TGFβ1、p-ERK1/ERK2和ERK1/ERK2的表達變化，探討替米沙坦對房顫心房纖維化的影響及其可能的作用機制，為ARB類藥物防治房顫提供新的理論依據(jù)。
　　 方法：18頭健康小

2、豬隨機分為3組，分別為假手術組(sham組)、快速心房起搏組(RAP組)、血管緊張素Ⅱ受體抑制劑組（起搏+替米沙坦，ARB組），每組各6頭豬。采用Seldinger血管穿刺技術送入雙極電極至右心房并連接實驗用起搏器(AOO)，快速起搏心房（500次／分）2周，制備慢性房顫實驗模型，假手術組安置起搏器(AOO)但不行起搏刺激。各組均給予相同飼料喂養(yǎng)，同時ARB組提前3天將替米沙坦(1.5mg·kg-1·d-1)混于飼料中。實驗過程中監(jiān)測各

3、組豬一般狀況；實驗前后采用經(jīng)胸心臟超聲測量豬收縮末期心房面積；通過心內電生理刺激檢測房顫的誘發(fā)率和房顫的持續(xù)時間。2周后處死所有實驗豬，開胸取左房心肌，HE染色檢測病理改變；Masson三色染色檢測膠原沉積；Western blot檢測TGF-β1、ACE2、p-ERK1/ERK2和ERK1/ERK2的蛋白表達；酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測Ang1-7的表達；RT-PCR檢測TGF-β1、ACE2和ERK2的mRNA表達。
　

4、　 結果：
　　 1．電生理特征：各組豬于快速起搏前均未誘發(fā)出AF。快速右心房起搏2周后，RAP組均可誘發(fā)出AF，AF的誘發(fā)率100％，其中有5頭豬可誘發(fā)出超過15min的持續(xù)性AF;ARB組有4頭豬誘發(fā)出＜15min的AF，另外2頭豬未誘發(fā)出AF;sham組AF誘發(fā)情況同術前無變化。RAP組較ARB組持續(xù)性AF的誘發(fā)率增加，AF持續(xù)時間延長（P＜0.05）。
　　 2．心房大?。嚎焖傩姆科鸩?周后，RAP組左、右心房

5、面積同sham組及實驗開始時相比增加(P＜0.05）；ARB組面積大于sham組，但與RAP組相比減少(P＜0.05)。
　　 3．光鏡結果：(1)HE染色結果顯示sham組心房肌纖維排列整齊、有序；RAP組心房組織的心肌細胞排列紊亂，出現(xiàn)局灶性壞死，間質膠原結締組織增生，纖維化，瘢痕形成，可見炎性細胞浸潤心肌細胞；ARB組排列較RAP組整齊，可見少量纖維組織填充、間質水腫及少量單核細胞。(2)Masson三色染色顯示sham組

6、心房組織膠原陽性染色很少，RAP組心房組織膠原陽性染色增多，ARB組較RAP組心房組織膠原陽性染色減少。
　　 4.Western-Blot檢測各組TGF-β1、ACE2、p-ERK1/ERK2和ERK1/ERK2的蛋白表達。結果顯示與sham組比RAP組豬左房心肌中TGF-β1、p-ERK1/ERK2和ERK1/ERK2的蛋白表達增加(P＜0.05)，ACE2的蛋白表達降低（P＜0.05）；與RAP組比ARB組TGF-β1、p

7、-ERK1/ERK2和ERK1/ERK2的蛋白表達降低(P＜0.05），同時ACE2的蛋白表達增加（P＜0.05）。
　　 5.ELISA檢測各組Ang1-7的表達變化。結果顯示與sham組比RAP組豬左房心肌中Ang1-7表達下調[(1.93±0.67)ng/ml與(0.28±0.22)ng/ml，P＜0.01]；與RAP組比ARB組Ang1-7表達上調[(0.28±0.22)ng/ml與(0.96±0.32)ng/ml,P＜

8、0.01]。
　　 6.RT-PCR測定各組TGF-β1、ACE2和ERK2的mRNA表達。與sham組比RAP組豬左房心肌中TGF-β1、ERK2的mRNA表達增加(P＜0.05),ACE2的mRNA表達下降(P＜0.05)；與RAP組比ARB組TGF-β1、ERK2的mRNA表達降低(P＜0.05），ACE2的mRNA表達增加(P＜0.05）。
　　 7．相關分析結果：三組LAESA與ACE2的蛋白表達呈負相關(r=

9、-0.910,P＜0.01);LAESA與Ang1-7的蛋白表達呈負相關(r=-0.855,P＜0.01);LAESA與TGF-β1的蛋白表達呈正相關(r=0.970,P＜0.01);Ang1-7的蛋白表達與TGFβ1的蛋白表達呈負相關(r=-0.813,P＜0.01)。
　　 結論：
　　 1．豬AF模型的心房組織出現(xiàn)心肌結構重構的病理表現(xiàn)，表現(xiàn)為心房面積增大、間質纖維化。替米沙坦可降低AF的發(fā)生率及持續(xù)時間，明顯抑制