1、COXs和5-LOX雙效抑制劑不僅在炎癥的治療中具有顯著的優(yōu)勢(shì),而且為腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、變態(tài)反應(yīng)、阿爾茨海默等疾病的治療提供新的思路及方法。雖然已經(jīng)有藥物進(jìn)入臨床研究,但是由于發(fā)展時(shí)間比較短,研究還比較少;而且在研究過(guò)程中要同時(shí)考慮兩個(gè)靶標(biāo)酶,藥物設(shè)計(jì)比較復(fù)雜。因此目前尋找具有新的化學(xué)結(jié)構(gòu)抗炎藥,設(shè)計(jì)具有全新骨架的非甾體類雙效抑制劑抗炎藥物,仍然是藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。本課題采用基于片段的藥物設(shè)計(jì)方法和多靶標(biāo)集中組合庫(kù)程序來(lái)設(shè)計(jì)具有新穎結(jié)構(gòu)

2、和 COXs/5-LOX雙效抑制活性的先導(dǎo)化合物。本文由三部分組成:
　　第一部分通過(guò)文獻(xiàn)總結(jié)COXs抑制劑化合物分子和5-LOX抑制劑化合物,分別建立COXs和5-LOX酶蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù),COXs和5-LOX抑制劑的活性及三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù),及由此而生成的分子片段庫(kù)。為后續(xù)雙效抑制劑藥物分子的設(shè)計(jì)及虛擬篩選的建立奠定基礎(chǔ)。
　　第二部分分別建立了靶標(biāo)酶COX-2,5-LOX和COX-1的虛擬篩選模型,研究了各抑制劑的作用模式,

3、統(tǒng)計(jì)出抑制劑與靶標(biāo)之間的氫鍵作用位置,為后續(xù)的藥物設(shè)計(jì)提供基礎(chǔ)。
　　第三部分通過(guò)LD1.0軟件進(jìn)行基于分子片段的集中組合庫(kù)設(shè)計(jì),對(duì)第一部分所得的分子片段庫(kù)所組成的巨大虛擬組合庫(kù)(133×272×272)進(jìn)行優(yōu)化選擇,得到一個(gè)得分最優(yōu)的由8×10×10個(gè)分子組成的子組合庫(kù),即最優(yōu)集中庫(kù)。優(yōu)化的主要指標(biāo)為:1)虛擬活性篩選,通過(guò)第二部分建立的虛擬模型對(duì)化合物進(jìn)行活性評(píng)估;2)對(duì)化合物進(jìn)行分子類藥性評(píng)價(jià);3)化合物庫(kù)的結(jié)構(gòu)多樣性的評(píng)價(jià)