1、背景：骨關節(jié)炎(osteoarthritis,OA)與肥胖是全球范圍內(nèi)很普遍的兩個慢性病況,隨著人口的老齡化和肥胖化,OA的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,膝關節(jié)作為承重關節(jié)常見受累。膝 OA以關節(jié)軟骨逐漸損失為特點,并可累及骨質(zhì)、滑膜及關節(jié)囊等結構,是引起老年人殘疾的主要原因,膝 OA的主要臨床癥狀包括疼痛、僵硬及功能障礙等,嚴重影響中老年人生活質(zhì)量和健康。雖然承重增加可能是肥胖導致膝 OA骨與關節(jié)結構改變的一種潛在機制,但肥胖所致的代謝性炎癥

2、可能發(fā)揮重要作用。近年來研究表明,脂肪組織不僅具有能量存儲功能,還能分泌多種脂肪細胞因子,如瘦素(leptin,LPT)、脂聯(lián)素(adiponectin,ADP)、抵抗素(resistin,RST)等,其在生理和病理條件下對軟骨細胞起著調(diào)節(jié)作用,且可能與多種炎癥細胞因子如白介素6(interleukin-6,IL-6)、白介素17(interleukin-17,IL-17)、白介素23(interleukin-23,IL-23)相互誘導

3、調(diào)節(jié),參與膝OA的發(fā)生發(fā)展,但膝OA患者關節(jié)結構的改變與肥胖及脂肪細胞因子的作用及臨床意義國內(nèi)尚未見系統(tǒng)性報道。
　　目的：本試驗擬通過評定OA患者X線顯示骨贅(osteophytes,OP)、關節(jié)間隙狹窄(joint space narrowing,JSN)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)顯示軟骨缺損(cartilage defects,CD)及骨髓病變(bone marrow les

4、ions,BML)等關節(jié)結構改變及骨密度(bone mineral density,BMD)改變;同時測定患者血清 LPT、ADP、RST、 IL-6、IL-17、IL-23等脂肪細胞因子、炎癥細胞因子水平,分析其相關性,及其與臨床癥狀、實驗室指標等的關系,以提高對 OA的認識,探索可能發(fā)病機制和潛在的治療靶點。
　　方法：收集2012年1月至2013年3月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院風濕科門診就診的膝 OA患者102例。詳細記錄每

5、位患者的一般臨床指標,如年齡、性別、病程、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(Body Mass Index,BMI)、腰圍、臀圍、腰臀圍比(waist-hip ratio,WHR)等,并對患者膝關節(jié)疼痛、僵硬、關節(jié)功能進行加拿大西安大略和麥克瑪斯特大學OA指數(shù)(The Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index,WOMAC)評分。記錄每位患者的相關實驗室指標,如甘油三酯(

6、Triglycerides,TG)、高密度脂蛋白(High-density lipoprotein,HDL)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、血糖(glucose,GLU)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反應蛋白(C reactive protein,CRP)等

7、;應用雙能 X線骨密度掃描儀測定患者腰椎2-4(L2-4)、股骨區(qū)(股骨頸、Ward三角、大粗隆)及全身的BMD及全身脂肪含量;用X線評估患者受累膝關節(jié)OP分級、JSN分級,MRI評估患者膝關節(jié)CD分級、BML分級,用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測87例膝OA患者血清LPT、ADP、RST及IL-6、IL-17、IL-23水平;探討OA患者骨與關節(jié)結構的改變與血清 L

8、PT、ADP、RST及 IL-6、IL-17、IL-23水平的相關性,及與臨床實驗室指標的關系。
　　結果：
　　1.OA患者關節(jié)結構改變的發(fā)生率及嚴重程度比較:102例患者中,X線顯示OP者98例,發(fā)生率為96.1％; JSN者98例,發(fā)生率96.1%;MRI顯示CD者102例,發(fā)生率為100%; BML63例,發(fā)生率為61.8%;4種關節(jié)結結構改變發(fā)生率的差異比較,CD的發(fā)生率最高,而 BML的發(fā)生率最低,差異有統(tǒng)計學意

9、義(c2=83.603,P<0.001)。102例患者中,輕中度和重度OP者64例和38例,發(fā)生率為62.7%和37.3%,輕中度和重度JSN者63例和39例,發(fā)生率為61.8%和38.2%。輕中度和重度CD者68例和44例,發(fā)生率為56.9%和43.1%;輕中度和重度BML者53例和49例,發(fā)生率為52.0%和48.0%,關節(jié)結構改變的嚴重程度差異無統(tǒng)計學意義(c2=3.106,P=0.058)。
　　2.關節(jié)構改變的嚴重程度與

10、受累部位的關系:102例患者中,X線顯示:股骨內(nèi)外側發(fā)生重度OP者20例和16例,發(fā)生率為19.6%和15.7%,脛骨內(nèi)外側發(fā)生重度OP者13例和23例,發(fā)生率為12.7%和22.5%,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);股脛骨內(nèi)、外側發(fā)生重度JSN者24例和27例,發(fā)生率為23.5%和26.5%,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。MRI顯示:股骨內(nèi)外側發(fā)生重度CD者35例和8例,發(fā)生率為34.3%和7.8%,脛骨內(nèi)外側發(fā)生重度CD者51

11、例和16例,發(fā)生率為50%和15.7%,四個部位間,重度 CD的發(fā)生率以內(nèi)側脛骨處最高,差異有統(tǒng)計學意義(c2=55.811,P<0.001)。股骨內(nèi)外側發(fā)生重度BML者均為32例,發(fā)生率均為31.4%,脛骨內(nèi)外側發(fā)生重度BML者31例和26例,發(fā)生率為30.4%和25.5%,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
　　3.關節(jié)結構改變(OP、JSN、CD、BML)的相關性: X線顯示的OP分級與MRI顯示的CD分級(rs=0.287

12、,P=0.003)和BML分級(rs=0.636,P<0.001)呈正相關,X線顯示JSN分級與MRI顯示的CD分級呈正相關(rs=0.198,P=0.046),MRI顯示的CD分級與BML分級呈正相關(rs=0.471,P<0.001)。
　　4.關節(jié)結構改變與患者臨床及實驗室指標的相關性:X線顯示OP與患者年齡呈正相關(rs=0.460,P<0.001)、與病程呈正相關(rs=0.448,P<0.001)、與 LDL呈正相關(

13、rs=0.275,P=0.008)、與全身脂肪重量呈正相關(rs=0.288,P=0.004)、與軀干脂肪重量呈正相關(rs=0.323,P<0.001)、與BMI呈正相關(rs=0.235,P=0.017)、與疼痛呈正相關（rs=0.380,P<0.001),與關節(jié)功能障礙呈正相關（rs=0.270,P=0.006);JSN與LDL呈正相關(rs=0.214,P=0.043);MRI顯示CD與病程呈正相關(rs=0.219,P=0.0

14、27)、與疼痛呈正相關(rs=0.216,P=0.029)、與 Lequesne指數(shù)呈正相關(rs=0.241,P=0.015),BML與年齡呈正相關(rs=0.415,P<0.001)、與病程成正相關(rs=0.282,P=0.004)、與腰臀比呈正相關(rs=0.236,P=0.019)、與全身脂肪重量呈正相關(rs=0.385,P<0.001)、與軀干脂肪重量呈正相關(rs=0.449,P<0.001)、與 BMI呈正相關(rs=

15、0.438,P<0.001)、與疼痛呈正相關(rs=0.298,P=0.002)。
　　5.不同BMI分級間關節(jié)結構改變的差異比較:102例膝OA患者中,BMI正常者32例,超重者45例,肥胖者25例,重度OP在BMI不同分組間的發(fā)生率分別為25.0%、35.6%、56.0%,各組間發(fā)生重度OP的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),重度JSN在BMI不同分級間的發(fā)生率分別為37.5%、40.0%、36.0%,各組間發(fā)生重度JSN的差

16、異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),重度CD在BMI不同分組間的發(fā)生率分別為37.5%、43.2%、52%,各組間發(fā)生重度CD的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),重度BML在BMI不同分組間的發(fā)生率分別為21.9%、53.3%、72.0%,肥胖組重度BML的發(fā)生率最高,差異有統(tǒng)計學意義(c2=15.031,P<0.001)。
　　6.脂肪細胞因子及炎癥細胞因子與關節(jié)結構改變的關系:不同嚴重程度的JSN組間,血清ADP、RST、IL-6

17、、IL-17、IL-23水平間的差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),血清LPT的水平有差異,且血清LPT水平在重度JSN組較輕中度JSN組高,差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.164,P=0.030);不同嚴重程度的OP組間,血清LPT、ADP、RST、IL-6、IL-17、IL-23水平間的差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05);不同嚴重程度的CD間,血清 LPT、RST、IL-17、IL-23水平間的差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),血清A

18、DP、IL-6的水平有差異,且血清ADP水平在重度CD組較輕中度CD組高,差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.112,P=0.035),血清IL-6水平在重度CD組較輕中度 CD組高,差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.086,P=0.037);不同嚴重程度的BML組間,血清LPT、ADP、RST、IL-6、IL-17、IL-23水平間的差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05)。Spearman相關分析發(fā)現(xiàn) LPT與 JSN分級呈正相關(rs=0.246,P=0

19、.036),ADP與CD的嚴重程度呈正相關(rs=0.267,P=0.022),進一步多元回歸分析顯示:ADP是 MRI顯示 CD的危險因素(OR=1.019,95%CI為1.002-1.036,P=0.026),調(diào)整性別、年齡、病程、BMI后,其相關性仍然存在;而其他脂肪細胞因子及炎癥細胞因子與JSN、OP及BML無明顯相關(P均>0.05)。7.脂肪細胞因子及炎癥細胞因子水平在不同BMD分組間的比較:87例膝0A患者中,骨量正常者4

20、0例,骨量減少者36例,骨質(zhì)疏松者11例(骨質(zhì)疏松發(fā)生率為12.6%)。不同BMD分組間的血清LPT、ADP水平的差異有統(tǒng)計學意義,其中血清LPT水平在骨質(zhì)疏松組較骨量正常組高(Z=3.565,P=0.047),血清ADP水平在骨質(zhì)疏松組較骨量正常組高(Z=6.798,P=0.034),血清RST、IL-17、IL-23水平在骨量正常組、骨量減少組及骨質(zhì)疏松組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。8.脂肪細胞因子及炎癥細胞因子與BM

21、D之間的相關性:血清LPT水平分別股骨頸(rs=-0.216,P=0.045)、全身BMD(rs=-0.271,P=0.012)呈負相關;血清ADP水平分別與L2(rs=-0.237,P=0.027)、L3(rs=-0.244,P=0.023)、L4(rs=-0.263,P=0.014)、L2- L4(rs=-0.268,P=0.012)股骨頸(rs=--0.256,P=0.016)、wards三角(rs=-0.219,P=0.042)

22、、股骨全部(rs=-0.222,P=0.039)、全身BMD(rs=-0.211,P=0.050)呈負相關,IL-6與全身BMD(r s=0.233,P=0.046)呈正相關,而RST、IL-17、IL-23與各部位BMD相關性無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。
　　9.脂肪細胞因子及炎癥細胞因子與臨床實驗室指標間的相關性: LPT與女性相關(rs=0.218,P=0.043),與凈腰圍呈正相關(rs=0.572,P<0.001),

23、與凈臀圍呈正相關(rs=0.626,P<0.001),與腰臀比呈正相關(rs=0.285,P=0.007),與 LDL呈正相關(rs=0.248,P=0.040);IL-6與男性相關(rs=-0.420,P<0.001);IL-23與關節(jié)功能呈正相關(rs=0.233,P=0.030),與 TG呈正相關(rs=0.292,P=0.014),與 VLDL呈正相關(rs=0.292,P=0.014),與LD L呈正相關(rs=0.242,P

24、=0.045)。其他脂肪細胞因子及炎癥細胞因子與相關臨床實驗室指標無明顯相關性。
　　結論：
　　1.膝OA患者關節(jié)結構的改變中OP和JSN發(fā)生率均為96.1%,CD發(fā)生率100%,BML的發(fā)生率為61.8%,關節(jié)結構的改變以CD最為常見,而重度CD在內(nèi)側脛骨處最為多見,發(fā)生率為50%。
　　2.膝OA患者X線顯示OP與患者年齡、病程、全身脂肪重量、軀干脂肪重量、BMI、LDL、疼痛、關節(jié)功能障礙及MRI顯示CD分級和

25、BML分級呈正相關;X線顯示JSN分級與LDL及MRI顯示CD分級呈正相關;MRI顯示CD與病程、疼痛、Lequesne指數(shù)、MRI顯示BML分級呈正相關;BML與年齡、病程、腰臀比、全身脂肪重量、軀干脂肪重量、BMI、疼痛呈正相關。
　　3.肥胖在OA的結構改變中起到了重要的作用,BMI與OP、BML呈正相關,不同BMI組之間BML的嚴重程度有差異，肥胖組重度BML的發(fā)生率最高。
　　4.脂肪細胞因子與關節(jié)結構的改變密切相

26、關，血清LPT水平在重度JSN組明顯高于輕中度JSN組，LPT與JSN分級呈正相關；血清ADP水平及IL-6水平在重度CD組均較輕中度CD組明顯升高，ADP與CD的嚴重程度呈正相關，ADP是CD的獨立危險因素。
　　5.脂肪細胞因子與BMD關系密切，血清LPT水平在骨質(zhì)疏松組較骨量正常組高，血清ADP水平在骨質(zhì)疏松組較骨量正常組高；血清LPT水平分別股骨頸BMD、全身BMD呈負相關，血清ADP水平分別與L2、L3、L4、L2-L4