1、惡性腫瘤是危害人們生命健康的重大疾病，它的治療一直是一個(gè)世界性的難題。一般常用的治療腫瘤的化學(xué)藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)、療效低且耐藥問(wèn)題比較嚴(yán)重。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對(duì)發(fā)病機(jī)制從細(xì)胞、分子水平的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，以腫瘤發(fā)生發(fā)展信號(hào)通路中的關(guān)鍵酶為靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)高效、低毒的抗癌藥物已成為重要的研究方向。腫瘤的分子靶向治療不同于傳統(tǒng)的腫瘤治療方法，它是建立在腫瘤分子生物學(xué)研究的基礎(chǔ)上，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵通路采用小分子化合物阻斷其關(guān)鍵酶，從

2、而達(dá)到阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。分子靶向治療具有較好的選擇性，減少對(duì)正常組織的損傷，而這正是傳統(tǒng)化學(xué)藥物治療難以實(shí)現(xiàn)的。
　　 人類(lèi)蛋白酪氨酸激酶（PTKs）在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用，它已經(jīng)成為一種很有前景的腫瘤治療新靶點(diǎn)。在各種受體酪氨酸激酶中，c-Met屬肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的受體，將HGF/c-Me信號(hào)通路激活后，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。因此，靶向于HGF/c-Met通路可改善

3、依賴(lài)c-Met的腫瘤的治療。
　　 本論文根據(jù)c-Met抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)合成了系列新化合物。主要工作及結(jié)果如下：
　　 1.以c-Met抑制劑SU5416為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)合成了7個(gè)以2-吲哚酮為母核的新化合物。以苯甲醛（或?qū)αu基苯甲醛）和硝基甲烷為原料，經(jīng)過(guò)Henry加成后脫水、環(huán)合反應(yīng)后得到3-氯-2-吲哚酮（或3-氯-6-乙酰氧基-2-吲哚酮）。由此，在保留2-吲哚酮母核的基礎(chǔ)上，于3位引入氯基，同各種芳香胺

4、經(jīng)取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，在保留原有活性母核的同時(shí)，增加了其衍生的空間。目前所做的工作主要是利用中間體3-氯-2-吲哚酮分別同對(duì)溴苯胺、鄰甲苯胺等7種芳香胺化合物進(jìn)行反應(yīng)得到的目標(biāo)化合物。均經(jīng)核磁共振譜或者質(zhì)譜測(cè)試確證了化學(xué)結(jié)構(gòu)。本方法所用試劑易得，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，所得中間體在繼續(xù)進(jìn)行衍生反應(yīng)時(shí)，有較多的選擇多樣性。
　　 2.對(duì)7個(gè)2-吲哚酮類(lèi)化合物進(jìn)行了初步c-Met酪氨酸激酶抑制活性評(píng)價(jià)。在20 μM濃度下，以SU1