1、目的:胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)由餐后高血糖刺激釋放，是一種主要的腸促胰島素。GLP-1隨進(jìn)餐而釋放入血，并減緩胃排空降低食物的吸收，能明顯改善2型糖尿病餐后高血糖。二肽激肽酶(DPP-Ⅳ)是一種分布于人體大多數(shù)組織細(xì)胞表而的糖蛋白，能迅速降解人體內(nèi)的GLP-1，使其失去促胰島素分泌的活性。通過(guò)抑制DPP-Ⅳ可以提高人體內(nèi)源性GLP-1的濃度，達(dá)到降血糖的目的。本試驗(yàn)以DPP-Ⅳ受體為靶標(biāo)，利用分子對(duì)接技術(shù)，模擬小分子配體與DPP

2、-Ⅳ蛋白受體的結(jié)合模式，設(shè)計(jì)并合成DPP-Ⅳ受體小分子抑制劑，通過(guò)對(duì)所得化合物的降糖活性進(jìn)行初步研究，旨在發(fā)現(xiàn)理想的降糖先導(dǎo)化合物。
　　方法:本試驗(yàn)首先選取了2個(gè)具有代表性的DPP-Ⅳ受體蛋白(1×70、3bjm)及5個(gè)已上市或已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物(NVP DPP728、LAF237、BMS-477118、GSK23A、MK-0431)，采用Schrodinger Suite 2007軟件對(duì)選擇的受體蛋白及活性藥物小分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)

3、優(yōu)化和虛擬對(duì)接;根據(jù)所選藥物小分子的結(jié)構(gòu)特征以及藥物與受體蛋白虛擬分子對(duì)接模式，設(shè)計(jì)小分子結(jié)構(gòu)片段，以組合化學(xué)的方式建立虛擬小分子化合物庫(kù);通過(guò)化學(xué)合成手段獲得目標(biāo)小分子結(jié)構(gòu)片段，并將其相互連接獲得目標(biāo)化合物;建立小鼠體內(nèi)降糖模型，測(cè)定小分子化合物的降糖活性。
　　結(jié)果:根據(jù)藥物與受體蛋白質(zhì)的對(duì)接模式，確定了化合物結(jié)構(gòu)中必須存在可與蛋白質(zhì)受體形成氫鍵的活性氨基，分子兩端保留兩個(gè)疏水性的芳香基團(tuán)可以與蛋白質(zhì)受體的疏水性區(qū)域結(jié)合，增強(qiáng)

4、小分子與受體蛋白質(zhì)的結(jié)合能力;設(shè)計(jì)了帶有活性氨基的A、B兩組芳香基團(tuán)，以氯乙酰氯和1，2-二氯乙烷為連接橋，建立了一個(gè)包含56個(gè)小分子的化合物庫(kù)，并分別與1×70、3bjm受體蛋白進(jìn)行對(duì)接計(jì)算，發(fā)現(xiàn)所有設(shè)計(jì)的小分子結(jié)構(gòu)均能與受體蛋白較好的理論結(jié)合;通過(guò)化學(xué)合成方法獲得了11個(gè)目標(biāo)化合物;經(jīng)過(guò)小鼠體內(nèi)降糖模型試驗(yàn)表明其中5個(gè)目標(biāo)化合物(12a，14b，14c，14d，16c)具有一定的降糖活性。
　　結(jié)論:以2個(gè)具有代表性的DPP-