1、目的：緩釋和控釋系統(tǒng)(sustained-release and controlled-release systems)發(fā)展很快，除了對藥物的釋放速度進(jìn)行有效控制外，也出現(xiàn)了控制釋藥部位和控制釋藥時間的緩釋、控釋系統(tǒng)。微囊(microcapsules)是利用天然或合成的高分子材料將固體或液體藥物包裹成粒徑為5-250μm的微型膠囊，采用緩釋囊材使微囊長效化，可制得緩控釋微囊。緩釋微囊片(microencapsule tablet)具備了

2、緩控釋制劑和微囊的共同優(yōu)點。它首先用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼將固體藥物或液體藥物包裹制成緩釋微囊，再將微囊與輔料均勻混合壓制成片劑。與傳統(tǒng)緩釋劑型相比，它具有多單位給藥系統(tǒng)，每一個單位可以作為獨(dú)立的擴(kuò)散單位，彌補(bǔ)傳統(tǒng)緩釋制劑存在的劑量突釋缺點，提供平穩(wěn)適宜的血藥濃度；緩釋微囊片分劑量服用不會影響緩釋效果，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)緩釋制劑分劑量難的缺點。本研究以吲達(dá)帕胺(indapamide)為模型藥物對可分劑量緩控釋給藥系統(tǒng)進(jìn)行研究，以提

3、高藥物安全性、有效性、適應(yīng)性。 方法：在文獻(xiàn)和預(yù)實驗的基礎(chǔ)上，分別以明膠.阿拉伯膠、阿拉伯膠-殼聚糖、海藻酸鈉.殼聚糖為囊材，采用復(fù)凝聚法制備吲達(dá)帕胺微囊，分別以制備工藝、處方等進(jìn)行四因素三水平正交實驗，以微囊的包封率、釋放度為評價指標(biāo)，確定吲達(dá)帕胺微囊的最佳工藝處方。 將最佳處方的吲達(dá)帕胺微囊，以微晶纖維素(MCC)為填充劑，采用濕法制粒壓片。按照2005年版《中國藥典》二部附錄XC溶出度第三法小杯槳法與有關(guān)文獻(xiàn)，分別

4、取吲達(dá)帕胺微囊整片、半片、1/4片，市售片(納催離)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，以(37.04±0.5)℃的乙醇-水(5:895)100ml為釋放介質(zhì)，在規(guī)定的時間點內(nèi)取樣，并于242nm波長處測定樣品溶液的吸光度A值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算藥物濃度，求得累積釋放百分率。以累積釋藥量對時間作圖，得到藥物釋放曲線。穩(wěn)定性試驗：將最佳處方的吲達(dá)帕胺緩釋微囊片分別進(jìn)行高溫、高濕、強(qiáng)光條件下影響因素試驗，測定微囊片外觀、含量及釋放度，考察其穩(wěn)定性。

5、 體內(nèi)藥代動力學(xué)試驗：本實驗以Beagle犬為實驗動物，分別給予自制吲達(dá)帕胺緩釋微囊片(試驗組)和市售納催離(對照組)。用高效液相色譜法測定其給藥后不同時間的血藥濃度，測定結(jié)果用非隔室模型和隔室模型擬合法進(jìn)行處理，計算各種藥物動力學(xué)參數(shù)，求得吲達(dá)帕胺緩釋微囊片相對生物利用度。按Loo-Reigelman方程計算不同時間體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)，考察吲達(dá)帕胺緩釋微囊片體內(nèi)吸收與體外釋放的相關(guān)性。 結(jié)果：通過正交實驗，篩選出吲達(dá)帕胺微囊的最

6、佳制備工藝和處方：以海藻酸鈉.殼聚糖為囊材，膠藥比為5:1，膠液濃度為2.5％，攪拌溫度為40℃，反應(yīng)時間為3h，包封率為95.3％，釋藥時間持續(xù)24小時，達(dá)到緩釋制劑要求。 采用相似因子法對釋放曲線進(jìn)行評價，吲達(dá)帕胺緩釋微囊片與市售納催離的釋放曲線相似因子f2=77.4976，說明兩條曲線相似；1/2片、1/4片與市售納催離的釋放曲線相似因子分別f2=68.5874、f2=67.2118；分劑量后的吲達(dá)帕胺緩釋微囊片與市售納催

7、離釋放度相似。穩(wěn)定性試驗結(jié)果：影響因素實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吲達(dá)帕胺緩釋微囊片在高溫、高濕、強(qiáng)光條件下外觀、含量、釋藥曲線均無顯著變化。 體內(nèi)藥代動力學(xué)試驗結(jié)果：自制吲達(dá)帕胺緩釋微囊片(試驗組)和市售納催離(對照組)在Beagle犬體內(nèi)的主要藥物動力學(xué)參數(shù)為：達(dá)峰時間分別為(4.57±0.14)h和(4.42±0.20)h；峰濃度分別為(2.5 1±0.1 3)μg·ml-1。和(2.37±0.09)μg·ml-1；AUC0-∞分別為(

8、53.96±4.99)μg·ml-1和(42.454±0.99)μg·h-1·ml-1；MRT分別為(23.56±1.99)h和(1 9.08±1.93)h。 體內(nèi)外相關(guān)性方程為：f=0.9437x+17.72，相關(guān)系數(shù)r=0.9884，表明吲達(dá)帕胺緩釋微囊片體內(nèi)外有良好的相關(guān)性，可以通過體外釋放曲線來預(yù)測體內(nèi)吸收情況。 結(jié)論：以上各項體內(nèi)外實驗表明吲達(dá)帕胺緩釋微囊片延長了吲達(dá)帕胺在體內(nèi)的釋放時間，利于充分吸收，且可分劑