1、甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率增長較快[1]。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌是遺傳、環(huán)境及個人行為等多重因素綜合作用的結(jié)果，但其確切的發(fā)病機制目前還不清楚[2]，因此探討甲狀腺癌的病因和影響其侵襲轉(zhuǎn)移的因素，對甲狀腺癌的治療，改善患者的預后具有重要的意義。
　　轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）是典型的多功能細胞因子，對細胞增殖分化，血管形成，免疫抑制，細胞外基質(zhì)和纖維形成，腫瘤發(fā)生都有調(diào)節(jié)作用。其對細胞增殖和分化具有雙向調(diào)節(jié)

2、作用，在正常細胞、腫瘤早期中其具有普遍的抑制作用，而在中晚期腫瘤細胞中，有助于腫瘤逃避機體的免疫監(jiān)視進而抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用。成纖維細胞生長因子受體4（FGFR-4）屬于受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,PTK）家族的重要成員，其與配體成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）相結(jié)合，調(diào)控一大類細胞的增殖、凋亡、移行和血管生成等過程。在多種腫瘤細胞中都存在 FG

3、F/FGFR信號通路的失調(diào)控，其可通過促進腫瘤血管生成或直接刺激腫瘤生長而在腫瘤的發(fā)展進程中發(fā)揮重要作用。本實驗研究的目的在于探討這兩種因子在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）中的表達情況及其相關性，并探討其與臨床病理特征的關系，可以深入了解 PTC的發(fā)生、發(fā)展和預后，從而指導多靶點抗PTC藥物的研發(fā)。
　　目的：
　　本研究觀察PTC組織中FGFR-4和TGF-β1蛋白的表達情況，及二者之間是否具有相關性，及二者與臨床病理特征的關系

4、。初步闡明二者在PTC發(fā)生發(fā)展、浸潤轉(zhuǎn)移中的可能作用，為PTC的多靶點治療策略提供理論依據(jù)。
　　方法：
　　1、選取甲狀腺乳頭狀癌89例和癌旁正常甲狀腺組織30例，應用免疫組織化學方法檢測其中FGFR-4和TGF-β1蛋白的表達情況，并分析二者的相關性，并結(jié)合PTC的臨床病理特征，分析二者在PTC中的表達特點及與臨床病理特征的關系。
　　2、應用蛋白印跡法檢測45例不同分化程度的甲狀腺乳頭狀癌和30例癌旁正常甲狀腺組

5、織中FGFR-4和TGF-β1蛋白的表達情況。
　　結(jié)果：
　　1、 FGFR-4蛋白的表達：FGFR-4陽性表達定位于腫瘤細胞的胞膜或胞漿，出現(xiàn)棕黃色細小顆粒，偶爾可見胞核中有陽性表達（Fig.7）。89例甲狀腺乳頭狀癌組織中FGFR-4陽性表達77例，其陽性率為86.5％；30例癌旁正常組織中FGFR-4陽性表達4例，陽性率為13.3%，其余均呈陰性表達（Fig.6）。平均積分光密度值統(tǒng)計結(jié)果顯示，F(xiàn)GFR-4在PTC中

6、的表達與癌周正常組織相比，差異具有統(tǒng)計學意義（t=4.310，P=0.002）（Table2）。
　　2、 TGF-β1蛋白的表達：TGF-β1陽性表達定位于腫瘤細胞的胞漿，出現(xiàn)黃色或棕黃色的細小著色顆粒為陽性細胞（Fig.4）。89例甲狀腺乳頭狀癌組織中TGF-β1陽性表達69例，其陽性率為77.5%；30例癌旁正常組織中TGF-β1陽性表達2例，陽性率為6%，其余均呈陰性表達（Fig.3）。平均積分光密度值統(tǒng)計結(jié)果顯示，TGF

7、-β1在PTC中的表達與癌周正常組織相比，差異具有統(tǒng)計學意義（t=-5.782，P=0.000）（Table1）。
　　3、 FGFR-4與PTC病理參數(shù)資料的關系： FGFR-4表達高低與惡性腫瘤的高中低分化、病理分期和遠處轉(zhuǎn)移呈正相關（P<0.01），而與腫瘤病人的性別、年齡、惡性腫瘤大小無關（P>0.05）。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者中FGFR-4蛋白陽性表達率（93.7%）明顯高于無轉(zhuǎn)移者（76.2%）（P<0.05）；T

8、NM分期較晚患者（III、IV期）FGFR-4蛋白的表達率（90.2%）明顯高于早期患者（I、II期）（71.8%）（P<0.01）。
　　4、 TGF-β1與PTC病理參數(shù)資料的關系：TGF-β1表達高低與惡性腫瘤的高中低分化、病理分期和遠處轉(zhuǎn)移呈正相關（P<0.01），而與腫瘤病人的性別、年齡、惡性腫瘤大小無關（P>0.05）。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者中TGF-β1蛋白陽性表達率（93.6%）明顯高于無轉(zhuǎn)移者（59.5%）（

9、P<0.05）；TNM分期較晚患者（III、IV期）TGF-β1蛋白的表達率（97.5%）明顯高于早期患者（I、II期）（79.5%）（P<0.01）。
　　5、 PTC中FGFR-4和TGF-β1蛋白表達的相關性：測量TGF-β1和FGFR-4免疫組織化學染色的平均分光密度進行統(tǒng)計和相關分析發(fā)現(xiàn)，TGF-β1和FGFR-4的平均積分光密度值呈非線性關系，應用 Spearman進行相關性分析檢驗其相關系數(shù) rs=0.327，兩者呈

10、顯著的正相關（P<0.05），結(jié)果見表4。
　　6、蛋白印跡法結(jié)果：在癌旁正常和不同分化程度的甲狀腺乳頭狀癌組織中，F(xiàn)GFR-4和TGF-β1蛋白在癌組織中(FGFR-4分化較好組2952.77±2.49，分化中間組4037.9±3.05，分化較差組5228.57±1.89；TGF-β1分化較好組2952.77±2.49，分化中間組4037.9±3.05，分化較差組5228.57±1.89)的表達明顯高于癌旁正常組織(906.8±

11、2.72)，隨著癌組織分化程度的降低，表達明顯上調(diào)，如表5，檢測結(jié)果與免疫組化結(jié)果相符。
　　結(jié)論：
　　1、 FGFR-4和TGF-β1蛋白在PTC中的表達均高于癌旁正常組織中的表達，提示FGFR-4和TGF-β1蛋白可能與PTC的發(fā)生發(fā)展緊密相關。
　　2、 FGFR-4和TGF-β1蛋白表達與腫瘤的分化程度、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關，而與患者的性別、年齡、腫瘤大小無關，提示二者參與了PTC的惡性增殖和侵襲轉(zhuǎn)移，