蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化在心肌細胞和內皮細胞的高糖損害中的作用.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、糖尿病心血管損害是糖尿病并發(fā)癥中最主要的致死和致殘原因。其中糖尿病心肌病是來自于心肌細胞自身的損害,獨立于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓和其他心臟結構性變化而存在的心功能不全。心肌病變在糖尿病早期即可存在,并伴隨糖尿病病程始終,晚期伴隨的心力衰竭將大大降低病人的生活質量,并增加死亡率。糖尿病病人的動脈粥樣硬化性病變,可導致多種缺血事件包括腦卒中、心肌梗死、下肢壞死等。閉塞性動脈病變部位的血管新生和側枝循環(huán)形成可促進受累缺血組織和器官的

2、修復和改善預后,而糖尿病卻抑制了這種成血管能力。糖尿病心血管系統(tǒng)損害影響范圍廣泛,形式多樣,可導致極為嚴重的后果,一直以來極為受到重視。對于其發(fā)病機制的研究一直以來都是熱點。近年高糖及隨后的氧化應激誘導的己糖胺通路激活和蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化修飾吸引了研究者們的注意,越來越多證據(jù)支持這種蛋白轉錄后調控機制可直接和間接的調控了很多信號傳導和病理生理過程。
   本研究試圖在既往研究的基礎上,尋找高糖誘導的O-乙酰葡糖胺糖基化在糖

3、尿病心血管病變,尤其在心肌細胞和血管內皮細胞中的作用,從而為糖尿病心肌
   1.O-乙酰葡糖胺糖基化通過激活ERK1/2和上調cyclin D2介導高糖誘導的新生大鼠心肌細胞肥大
   持續(xù)性高血糖是最重要的糖尿病心肌病的致病原因。糖尿病主要表現(xiàn)為心臟肥大及隨后的心力衰竭。過去10幾年O-乙酰葡糖胺糖基化作為一種蛋白轉錄后修飾受到關注,而其在高糖誘導的心肌細胞肥大過程中的作用還不明確。因此我們研究了高糖環(huán)境下培養(yǎng)新生大

4、鼠心肌細胞內O-乙酰葡糖胺糖基化的作用。結果發(fā)現(xiàn)高糖(30 mM)孵育72小時可導致心肌細胞增大2倍余,伴隨肥大基因表達增加和O-乙酰葡糖胺糖基化水平升高。它同時激活ERK1/2,也上調cyclin D2表達,但不影響p38和JNK活性。乙酰葡糖胺糖苷酶PUGNac在增加細胞O-乙酰葡糖胺糖基化水平同時,模擬了高糖的上述效應。通過siRNA干擾O-乙酰葡糖胺轉移酶來降低O-乙酰葡糖胺糖基化水平及以PD98059抑制ERK1/2激活均可降

5、低心肌細胞肥大反應和cyclin D2上調。O-乙酰葡糖胺轉移酶干擾也可阻止ERK1/2激活。以上結果揭示升高的O-乙酰葡糖胺糖基化水平通過激活ERK1/2和上調cyclin D2參與調控高糖誘導的心肌細胞肥大過程。
   2.糖尿病大鼠早期病變心肌組織中O-乙酰葡糖胺糖基化水平、ERK1/2和cyclinD2的變化
   我們發(fā)現(xiàn)高糖誘導的新生大鼠心肌細胞肥大過程中,O-乙酰葡糖胺糖基化通過激活ERK1/2和上調cyc

6、lin D2參與調控。為了證實這種調控作用的在體生理意義,我們用鏈脲佐霉素建立糖尿病大鼠模型,4周后即處死進行超聲檢測、病理切片及蛋白和mRNA檢測,結果顯示糖尿病組心室肌呈向心性肥大,心肌細胞有肥大性改變,心肌組織肥大基因mRNA表達增加,蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化水平升高伴ERK1/2激活和cyclin D2表達上調,與心肌細胞實驗結果一致,證實了O-乙酰葡糖胺糖基化通過激活ERK1/2和上調cyclin D2參與調控心肌肥大的機制參

7、與糖尿病大鼠在體心肌病變進程。
   3.O-乙酰葡糖胺糖基化在高糖抑制人臍靜脈內皮細胞增殖遷移過程中的作用
   既往體外和體內實驗均證實高糖抑制了內皮細胞的成血管能力,而內皮細胞的增殖和遷移是成血管過程的基礎。高糖誘導的O-乙酰葡糖胺糖基化水平升高在高糖誘導的內皮細胞損害中的作用仍在探索中?;谛募〖毎蠴-乙酰葡糖胺糖基化的調控作用,我們研究了高糖環(huán)境下人臍靜脈內皮細胞的增殖遷移受到的影響,及O-乙酰葡糖胺糖基化水

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