1、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文S100P在結(jié)直腸癌中異常表達(dá)的臨床意義及其調(diào)控機(jī)制姓名：王強(qiáng)申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：內(nèi)科學(xué)消化指導(dǎo)教師：魯重美陳原稼20090501北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士研究生學(xué)位論文照組織(P=0005)。通過對基因組經(jīng)亞硫酸氫鹽修飾后直接測序的方法檢測S100P基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)在結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞系和組織中與S100PmRNA的表達(dá)顯著相關(guān)(P值分別為0002；0039)。通過熒光實(shí)時定量甲基

2、化特異性PCR的方法檢測S100P基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)在結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞系和組織中與S100PmRNA的表達(dá)也有顯著的相關(guān)性(P值分別為0001；50X1O6)。結(jié)直腸癌組織中S100P蛋白的表達(dá)與腫瘤的原發(fā)部位顯著相關(guān)(P=0008)，從右半結(jié)腸、左半結(jié)腸至直腸，S100P蛋白的陽性率分別為423％、615％、762％。S100P蛋白的表達(dá)與結(jié)直腸的臨床分期無顯著性相關(guān)(P=0524)。S100PmRNA在結(jié)直腸癌中的表達(dá)與腫瘤的原

3、發(fā)部位、臨床分期等臨床特征并無顯著的相關(guān)性。S100P基因啟動子區(qū)去甲基化狀態(tài)的定量值在直腸癌顯著高于結(jié)腸癌(P=0007)，且其隨著結(jié)直腸癌分化程度的減低有逐漸減低的趨勢(P=0098)。在l～川期的結(jié)直腸癌患者中，組織S100P陰性患者的預(yù)后有優(yōu)于組織S100P陽性患者的趨勢(P=0056)。結(jié)直腸癌患者術(shù)前血清S100P水平顯著高于正常人(P=74x109)。血清S100P診斷結(jié)直腸癌的敏感度為382％，相對于正常人的特異度為91

4、9％，聯(lián)合血清CEA檢測在結(jié)直腸癌患者中的陽性率可達(dá)644％。結(jié)直腸癌患者血清S100P水平有隨腫瘤分期逐漸升高的趨勢(P=0050)，其陽性率分別為l期25O％、期308％、llI期444％、IV期545％。術(shù)前血清S100P水平是結(jié)直腸癌患者長期生存的獨(dú)立影響因素(P=0023)。術(shù)前血清S100P陽性的結(jié)直腸癌患者的5年生存率為523％，而術(shù)前血清S100P陰性患者的5年生存率為814％(P=0005)。在調(diào)整了臨床分期的影響后，

5、術(shù)前血清S100P升高的結(jié)直腸癌患者死亡的風(fēng)險是血清Sl00P正常者的36倍。實(shí)驗(yàn)結(jié)論S100P蛋白與mRNA在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)顯著高于配對的正常結(jié)直腸組織，S100P蛋白的表達(dá)與腫瘤的原發(fā)部位顯著相關(guān)，并與患者的生存時間呈負(fù)相關(guān)趨勢。S100P基因啟動子區(qū)的甲基化狀態(tài)與基因表達(dá)密切相關(guān)，可能在一定程度上參與調(diào)控了S100P基因的表達(dá)。結(jié)直腸癌患者術(shù)前血清S100P水平顯著高于健康正常人群，并與生存時間顯著相關(guān)，其水平升高提示患者預(yù)