1、在編碼人三種不同apoE蛋白亞型（E2、E3和E4）的APOE等位基因（ε2、ε3和ε4）中，APOEε4等位基因是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)最重要的遺傳風險因子，APOEε2等位基因則具有保護作用。鑒于apoE蛋白亞型對基于調節(jié)apoE蛋白表達的AD治療可能會有不同的影響，通過在人APOE基因定位替換（Targeted replacement，TR）小鼠腦中過表達不同的人apoE亞型，研究腦中表達不同

2、apoE亞型對apoE脂化和β-淀粉樣蛋白(Amyloid-β，Aβ)累積的影響。
　　在本研究中，構建了在星形膠質細胞特異性表達的膠質纖維酸蛋白(Glial Fibrillary Acidic Protein，GFAP)啟動子調控下表達apoE不同蛋白亞型的腺相關病毒血清8型重組質粒（AAV8-GFAP-apoE-HA），并將重組質粒經(jīng)腺相關病毒包裝后注射到出生2天(Postnatal day2，P2)的apoE3或apoE4-

3、TR小鼠側腦室中表達。發(fā)現(xiàn)AAV8-GFAP-apoE質粒特異表達在小鼠不同腦區(qū)域的星形膠質細胞中，并顯著提高了腦中apoE的蛋白水平。在apoE4-TR小鼠中，病毒介導過表達apoE4蛋白亞型增加了腦中不充分脂化的apoE脂蛋白顆粒并降低了apoE相關的膽固醇水平。與之相反，過表達apoE2蛋白亞型則提高了apoE蛋白脂化和apoE相關的膽固醇水平。在apoE3-TR小鼠中，發(fā)現(xiàn)表達不同apoE蛋白亞型后，apoE脂化水平也有類似的變

4、化，但不及apoE4-TR小鼠中明顯。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在apoE4-TR小鼠中過表達apoE4蛋白亞型，顯著提高了小鼠腦內源Aβ水平，而過表達apoE2蛋白亞型趨向于降低Aβ水平。在apoE3-TR小鼠中，過表達apoE不同蛋白亞型對小鼠腦內源Aβ水平則無顯著影響。結果提示，AAV介導腦中星形膠質細胞表達apoE2蛋白亞型或向腦中輸入具有與apoE2蛋白亞型相似功能的模擬物可以作為潛在的AD治療策略，而提高apoE4蛋白亞型水平，特別是