1、目前，糖尿病已經成為了繼心腦血管疾病和癌癥之后嚴重威脅人類健康的第三大疾病。其中糖尿病患者中約95％為Ⅱ型糖尿病患者。Ⅱ型糖尿病主要的發(fā)病基礎是胰島素抵抗。胰島素抵抗的概念是指機體對一定濃度的胰島素的生物學作用不能保持正常水平，表現為胰島素的靶器官或靶組織對胰島素敏感性及反應性降低。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)屬于核受體家族成員，是配體激活轉錄因子，參與葡萄糖和脂代謝的調節(jié)，增加組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。

2、>　　噻唑烷二酮類是一種針對PPARγ的糖尿病治療藥物，其不良反應有增加體重，水腫和水潴留，誘發(fā)和加重心功能不全及肺水腫。因此，具有胰島素增敏效果而無其他副作用的選擇性PPARγ部分激動劑是開發(fā)新型Ⅱ型糖尿病藥物的方向。
　　本研究建立了基于螢火蟲熒光素酶報告基因的新藥篩選模型。通過將PPARγ的配體結合區(qū)（PPARγ-LBD）基因序列克隆到含有GAL4 DNA結合域的pBIND載體構建pBIND-PPARγ-LBD的重組質粒。該

3、質粒與含GAL4響應元件和熒光素酶的報告質粒pG5 luc質粒共轉染至HEK-293T細胞中，通過測定螢火蟲熒光素酶的活性評價化合物的轉錄激活活性。之后對MDC小分子片段庫進行化合物篩選。而且對PPARγ-LBD蛋白進行表達純化，在質譜水平上驗證篩選出的化合物與PPARγ-LBD蛋白是否有結合活性。
　　利用糖皮質激素-地塞米松刺激HepG2細胞使之產生胰島素抵抗，從而建立胰島素抵抗模型。在此細胞模型上進行體外藥效學篩選。為了進一

4、步明確化合物的降糖作用，利用高脂飲食聯合鏈脲佐菌素建立Wistar大鼠Ⅱ型糖尿病模型，對化合物進行體內水平藥效篩選。實驗結果證明，化合物MDCCCL1636能夠在細胞水平改善胰島素抵抗;改善糖尿病大鼠體重;明顯降低血清中的葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的濃度，升高高密度脂蛋白的水平;降低給糖后的高血糖作用。結果表明化合物MDCCCL1636能夠改善糖脂代謝紊亂，對Ⅱ型糖尿病有較好的治療作用。
　　通過體外細胞毒性實

5、驗、斑馬魚胚胎發(fā)育毒性實驗和大鼠急性毒性實驗，對化合物MDCCCL1636進行體內外毒性評價，結果表明MDCCCL1636的毒性小于匹格列酮。
　　最后，對化合物影響細胞內的信號傳導通路進行研究，化合物MDCCCL1636能夠提高AKT、GSK-3β、GS的活性，表明化合物通過PI3K信號途徑調節(jié)糖脂代謝。
　　總之，本研究通過體內體外多種篩選方法篩選，篩選出化合物MDCCCL1636具有PPARγ部分激動活性，能夠改善胰島