1、[目的]建立靈敏度高、方便快捷的LC-MS/MS方法分別測(cè)定Beagle犬血漿中和SD大鼠12個(gè)主要組織中氯維地平及其主要代謝物氯維地平酸（H152/81）的濃度，研究?jī)苫衔镌贐eagle犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程以及其在SD大鼠體內(nèi)的組織分布特征，比較丁酸氯維地平注射液國(guó)產(chǎn)受試制劑和原研參比制劑中氯維地平及H152/81的Tmax，Cmax，AUC等主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其在組織中的含量分布，評(píng)價(jià)受試制劑丁酸氯維地平注射液與原研產(chǎn)品質(zhì)量的

2、一致性。
　　[方法]（1）Beagle犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究：采用隨機(jī)、二周期、雙交叉的設(shè)計(jì)，將10只健康雄性Beagle犬分為2組，每只犬的給藥方式和給藥劑量為：丁酸氯維地平注射液受試制劑或參比制劑靜脈恒速滴注，滴注速率17μg/kg/min，滴注時(shí)間40 min，于給藥前和給藥后2、5、10、20、30、40、42、45、50、60、70、80、90、120 min采集血樣。采用LC-MS/MS法測(cè)定犬血漿中的藥物濃度，使用D

3、AS3.0軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和進(jìn)行生物等效性分析。（2）SD大鼠體內(nèi)組織分布研究：將30只雄性SD大鼠隨機(jī)分為2大組，每組又分為3小組，每只大鼠的給藥劑量和給藥方式為：丁酸氯維地平注射液受試制劑或參比制劑5 mg/kg尾靜脈推注，分別于給藥后10 min、30 min和1.5 h股動(dòng)脈放血處死大鼠，解剖獲得12個(gè)主要組織。采用LC-MS/MS法測(cè)定大鼠各個(gè)組織中的藥物含量，應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　[結(jié)果]（1

4、）檢測(cè)方法：建立了LC-MS/MS法分別測(cè)定犬血漿中和大鼠組織中氯維地平及其主要代謝物的濃度。血漿中氯維地平和氯維地平酸的定量下限分別為0.3ng/mL和10ng/mL，平均相對(duì)回收率分別在96.39~102.73％和93.58~102.73%之間；組織中氯維地平和氯維地平酸的定量下限分別為0.03ng和10ng，平均相對(duì)回收率在分別在97.10~97.91%和91.67~102.73%之間，日內(nèi)、間精密度（RSD）均小于15%。（2）

5、Beagle犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究：10只Beagle犬單劑量靜脈恒速滴注丁酸氯維地平注射液后，通過測(cè)得的血藥濃度數(shù)據(jù)計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。以原研制劑作為參比，遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司研制的丁酸氯維地平注射液有效成分氯維地平的相對(duì)生物利用度為97.1±18.9％（以AUC0-t計(jì)算）；主要代謝產(chǎn)物氯維地平酸的相對(duì)生物利用度為93.4±10.6％（以AUC0-t計(jì)算）。經(jīng)方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)、（1-2α）%置信期間法和Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)

6、證明，兩制劑的Cmax，AUC0-t，AUC0-∞和Tmax均等效。（3） SD大鼠體內(nèi)組織分布研究：30只SD大鼠尾靜脈注射丁酸氯維地平注射液后，受試制劑和參比制劑中的氯維地平及其主要代謝產(chǎn)物在12個(gè)主要組織器官中各時(shí)間點(diǎn)（10min、30min和1.5h）的含量分布經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示無顯著性差異。
　　[結(jié)論]本試驗(yàn)分別建立了測(cè)定Beagle犬血漿中和大鼠組織中氯維地平及氯維地平酸濃度的LC-MS/MS法，所建立的檢測(cè)方法靈敏度