1、NF-κB抑制劑可特異殺死白血病干細胞(LSC)為潛在的抗白血病藥物。但由于其潛在的毒副作用，使其臨床應用受限。這種毒副作用主要是由于其誘導正常細胞對炎性分子刺激的死亡信號過度敏感所致。我們發(fā)現(xiàn)，TNFα除誘導NF-κB介導的生存信號外，還在正常造血干祖血細胞(HSCP)中誘導RIP1/RIP3介導的程序化壞死和在白血病細胞(LC)中誘導NF-κB非依賴性促增殖/生存信號如JNK信號通路。抑制JNK信號不但可以保護HSCP免受NF-κB

2、抑制劑的殺傷，而且還可促進NF-κB抑制劑對LC的殺傷作用。本課題主要研究JNK抑制劑與NF-κB抑制劑的聯(lián)合應用治療白血病的可能性。
　　本研究利用急性T淋巴細胞白血病Jurkat細胞株和慢性粒細胞性白血病K562細胞株為研究模型，通過CFU、MTT實驗、WesternBlot、瑞氏吉姆薩染色和流式細胞檢測等方法測定NF-κB抑制劑和JNK抑制劑單獨或聯(lián)合作用對白血病細胞生存和克隆形成的影響。結果表明，NF-κB抑制劑和JNK抑

3、制劑單獨使用時，其對白血病細胞的殺傷作用和克隆形成的抑制作用具有明顯的劑量效應。同時發(fā)現(xiàn)，NF-κB和JNK信號在白血病細胞中可能刺激不同的生存相關基因的表達，對白血病細胞的生存具有相互代償作用。抑制NF-κB信號可誘導JNK信號的活化。低濃度NF-κB抑制劑和JNK抑制劑的聯(lián)合應用對白血病細胞具有明顯的協(xié)同殺傷和抑制作用（P＜0.01），但對正常造血祖細胞，JNK抑制劑可部分保護NF-κB抑制劑誘導的凋亡。因此，NF-κB抑制劑和JN