1、目的:脈沖釋藥系統(tǒng)是根據(jù)人體生理節(jié)律變化和時辰藥理學(xué)設(shè)計的新型控釋給藥系統(tǒng)。該釋藥系統(tǒng)可以在需要治療的時段內(nèi)產(chǎn)生一定的治療藥物濃度,而在不需要時沒有或有少量藥物釋放。它可以避免傳統(tǒng)的緩、控釋系統(tǒng)長時間內(nèi)維持穩(wěn)定的血藥濃度而導(dǎo)致的受體敏感性的降低、細菌耐藥性的產(chǎn)生以及不良反應(yīng)發(fā)生率的提高。研究表明人體的血壓值在凌晨和黃昏分別有兩次峰值,而高血壓患者在凌晨和黃昏這兩個時段升高最為明顯。普通的緩釋制劑長時間將藥物的濃度維持在較高的水平,使高血

2、壓曲線的低谷時期容易造成低血壓的發(fā)生。因此,將高血壓早期服用的降壓藥,制成口服脈沖釋放系統(tǒng),既可使高峰時段血壓降至正常范圍,又不會使非高峰時段的血壓低于正常范圍,以達到最佳的藥物療效和最小的副反應(yīng)。本試驗以鹽酸維拉帕米為模型藥物,研制栓塞控制型雙脈沖釋藥系統(tǒng),通過控制栓塞片處方和工藝達到不同的釋藥時滯,實現(xiàn)藥物的在高血壓發(fā)作時的兩次脈沖釋放。
　　 方法:該系統(tǒng)的組成部分有水溶性膠囊帽、水不溶性膠囊體、兩片鹽酸維拉帕米脈沖速崩片

3、、兩片脈沖栓塞片、填充劑。
　　 鹽酸維拉帕米脈沖速崩片的制備:為了確保時滯后藥物能快速釋放,將維拉帕米制成速崩片。選定崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量、粘合劑的濃度、壓片硬度為考察因素進行三因素三水平的正交設(shè)計,以45min累積釋放百分率為指標得到優(yōu)化處方。
　　 栓塞片的制備:栓塞片控制了脈沖釋藥系統(tǒng)的時滯。以海藻酸鈉和乳糖為材料,制備了直徑6.0mm的栓塞片,可將水不溶性膠囊體開口嚴密堵住,在栓塞片完全溶蝕前保證內(nèi)置

4、的含藥速崩片干燥完整。分別考察了處方因素和溶出介質(zhì)對脈沖效果(釋藥時滯和時滯后藥物的釋放速率)的影響。
　　 鹽酸維拉帕米雙脈沖膠囊釋放度實驗依照《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測定第一法裝置,轉(zhuǎn)速100rpm。為模擬胃腸道的釋藥情況:前2h選用pH1.2的鹽酸溶液900ml,2h后轉(zhuǎn)入900mlpH6.8的磷酸鹽緩沖液中繼續(xù)實驗。在規(guī)定的時間點內(nèi)取樣并在波長229nm處測吸光度A值,根據(jù)標準曲線計算藥物濃度

5、,為了靈敏的反應(yīng)各時間釋藥速率的變化,此處繪制釋藥速率-時間(v-t)曲線。
　　 穩(wěn)定性考察:考察高溫、高濕和強光照等因素對鹽酸維拉帕米雙脈沖膠囊穩(wěn)定性的影響?？疾炱湓诩铀贄l件下的穩(wěn)定性。分別觀察樣品外觀的變化,測定內(nèi)置速崩片的含量,計算釋藥時滯和釋藥速率有無變化。
　　 體內(nèi)藥代動力學(xué)實驗:以Beagle犬為實驗動物,采用隨機分組法將Beagle犬分為兩組,分別口服鹽酸維拉帕米脈沖速崩片和鹽酸維拉帕米雙脈沖膠囊,于預(yù)

6、定的時間點取血,對血漿處理后進行分析,經(jīng)過兩周的洗脫期后進行交叉實驗。用高效液相色譜法測定給藥后不同時間點的血藥濃度,并計算藥代動力學(xué)參數(shù)和相對生物利用度。
　　 結(jié)果:通過正交實驗,確定鹽酸維拉帕米脈沖速崩片的最佳處方為:5％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、粘合劑為3％PVP乙醇溶液、壓片硬度為3kg。優(yōu)化處方后的脈沖速崩片能夠在栓塞片完全溶蝕后快速崩解釋放。
　　 提高栓塞片中海藻酸鈉的比例或增加栓塞片的厚度均會使釋藥時滯延長,

7、而栓塞片的壓片硬度對釋藥時滯沒有影響。栓塞片在水不溶性膠囊體中位置越深,釋藥時滯越長。改變控制第二次脈沖的栓塞片(栓塞片或栓塞顆粒)對釋藥時滯沒有影響。溶出介質(zhì)的pH值對釋藥時滯的影響主要是由栓塞片在不同pH值中的溶出行為不同導(dǎo)致的,在0.1mol·ml-1的鹽酸溶液中只有溶脹的過程,而在水和pH6.8的磷酸鹽緩沖液中則是先溶脹再溶蝕。溶出介質(zhì)的離子強度對釋藥時滯無影響。
　　 鹽酸維拉帕米雙脈沖膠囊的釋放曲線表明,兩次釋藥時滯

8、分別為(6.08±0.092)h和(18.20±0.098)h,兩次時滯后藥物釋放速率分別為(102.02±0.21)％/h和(39.89±0.24)％/h。
　　 影響因素實驗中,在92.5％的相對濕度下樣品10天后的增重較大,第一次釋藥時滯變短,但內(nèi)置的兩藥片含量和第二次脈沖的時滯及兩次時滯后的釋藥速率均不變;樣品在75％的相對濕度、60℃、4500±5001x強光照射條件下,10天后樣品外觀、內(nèi)置的兩藥片含量、兩次脈沖釋藥

9、時滯以及時滯后的釋藥速率均無明顯變化。加速試驗中,6個月后樣品外觀、兩藥片含量、兩次脈沖釋藥時滯以及時滯后的釋藥速率均不變,可見水不溶性膠囊體及脈沖栓塞片對內(nèi)置的含藥速崩片有保護作用。
　　 藥代動力學(xué)研究:由色譜圖可見樣品峰和其它雜峰分離良好,在血藥濃度25～1000ng·ml-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,回歸方程為C=0.02345A-83.22(r=0.9957)。鹽酸維拉帕米脈沖速崩片和鹽酸維拉帕米雙脈沖膠囊的各項藥動學(xué)參數(shù)分

10、別為:
　　 two-pulsed drug released rapidly-disintegratedcapsule tabletTmax(h)10.07±0.63903.540±0.825722.99±1.663Cmax(ng·ml-1)391.8±73.62328.1±47.76343.2±53.02Tlag(h)6.133±0.12340.2958±0.223218.016±1.007Ke(h-1)0.07817±0.