1、高脂血癥患者血總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)升高，高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低。而體內(nèi)TC、TG升高和HDL-C降低也是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、高血壓癥等最為直接的原因。理想的降血脂藥物既能夠安全有效地降低TC和TG水平，又能適當(dāng)升高HDL-C在血中的濃度。
　　依托貝特是氯貝酸與煙酸通過(guò)化學(xué)鍵連接所形成的前體藥物，它不僅具有貝特類藥物所具有的強(qiáng)大的降低TG和升高HDL-C血中濃度的能力，同時(shí)還具有煙酸類強(qiáng)大的降L

2、DL-C的能力和中等強(qiáng)度地降TC及能輕微地降低血壓，作用和緩而持久，不良反應(yīng)發(fā)生率極低。制成緩釋制劑，具有制劑緩釋和前體藥物代謝緩釋雙重的緩釋效果，保持平穩(wěn)的血藥濃度并減少服藥次數(shù)，與普通制劑相比極大的提高了患者的順應(yīng)性。
　　本論文主要研究?jī)?nèi)容包括：依托貝特緩釋膠囊處方前研究；依托貝特體外釋放方法的建立；依托貝特緩釋膠囊的處方工藝研究；依托貝特緩釋膠囊釋藥機(jī)制研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及初步穩(wěn)定性研究。
　　建立了依托貝特原料藥分析方

3、法，考察了依托貝特的理化性質(zhì)及其在不同pH介質(zhì)中的穩(wěn)定性及平衡溶解度，為釋放介質(zhì)的選擇提供依據(jù)。
　　考察參比制劑在不同釋放介質(zhì)中的釋放度。測(cè)定參比制劑在健康志愿者體內(nèi)血藥濃度并計(jì)算各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和各時(shí)間點(diǎn)的體內(nèi)吸收百分率，評(píng)價(jià)體外釋放與體內(nèi)吸收的相關(guān)性，確定體外釋放條件，為處方篩選奠定基礎(chǔ)。
　　采用離心造粒法制備依托貝特含藥微丸，PEG4000與依托貝特的丙酮溶液包增溶層，以乙基纖維素水分散體溶液(SURELEASE())

4、包緩釋層。通過(guò)單因素考察，選擇考察因素為：X1-增溶層與丸心質(zhì)量比、X2-增溶層中PEG4000用量、X3-緩釋層增重百分率，考察指標(biāo)為0.5h、4h、8h和24h的累積釋放度，采用Design-Expert軟件建立模型描述自變量及響應(yīng)值之間的關(guān)系，根據(jù)模型繪制效應(yīng)面圖和等高線圖，通過(guò)重疊等高線圖確定優(yōu)化處方并通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)擬合結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。
　　測(cè)定樣品的各時(shí)間點(diǎn)的體外累積釋放度，同樣條件下測(cè)定參比制劑各時(shí)間的體外累積釋放度。計(jì)算兩

5、者相似因子f2，結(jié)果為80左右，表明自制品與參比制劑的釋放行為相似。
　　采用威布爾(Weibull)模型、希古契(Higuchi)模型、Ritger-Peppas模型、零級(jí)釋放模型、Hixcon Crowen模型和單指數(shù)模型對(duì)體外累積釋放度數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，最佳擬合模型為Ritger-Peppas釋放模型。模型擬合參數(shù)表明藥物主要以擴(kuò)散機(jī)制釋放。
　　建立了依托貝特緩釋膠囊質(zhì)量評(píng)價(jià)方法。初步穩(wěn)定性研究表明，本品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月