1、惡性腫瘤細胞區(qū)別于正常細胞的關鍵是細胞膜N-糖鏈的改變，而N-糖鏈的改變又以巖藻糖的增多最為明顯和最具有特異性，但利用腫瘤細胞膜糖鏈特異性變化或巖藻糖含量增加作為靶點的抗腫瘤藥物的研究卻相對薄弱。近幾年有機硼酸化合物與cis-1，2-和cis-1，3-二醇反應生成五元或六元環(huán)酯的性質(zhì)，被廣泛應用于分子水平上對不同單糖化合物的識別和檢測以及細胞水平上與腫瘤細胞表面過量表達糖鏈的特異性結合。光動力治療正在成為治療腫瘤的新式武器，已被廣泛應用

2、于臨床，但精確定位較難，腫瘤殺傷深度較淺等不足限制了其在深度腫瘤上的應用，而雙光子吸收由于具有長波激發(fā)、穿透能力強、高度的空間選擇性等特點，使其在光動力學治療方面展現(xiàn)出了誘人的應用前景。 因此，本論文基于惡性腫瘤產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移機制的研究成果，以腫瘤細胞表面糖鏈末端過量表達的巖藻糖為靶點，利用有機硼酸化合物能夠在分子和細胞水平上識別和結合糖分子的性質(zhì)，結合已有的研究基礎設計、合成了新型的有機硼酸雙光子吸收劑。這些化合物以識別腫瘤細胞表

3、面過量表達的糖分子的有機硼酸為導航裝置，將同時具有腫瘤細胞抑制活性和雙光子吸收特性的某些藥物或基團傳送到表面出現(xiàn)了特異糖鏈結構的病變組織，以期起到直接殺傷腫瘤細胞和雙光子光動力治療的雙重作用。 另外，本論文第三章在綜述近年來硼酸肽類蛋白酶體抑制劑的研究進展和合成方法的基礎上，運用計算機輔助藥物設計，參考相關文獻報道，研究總結了硼酸肽類蛋白酶體抑制劑的構效關系，并以此為依據(jù)設計并合成了兩個系列的硼酸肽類蛋白酶體抑制劑，以期發(fā)現(xiàn)高效

4、專一的蛋白酶體抑制劑，進而對了解和推測蛋白酶體相應生物靶點的結構和功能，發(fā)現(xiàn)潛在的新型預防和治療藥物有所幫助。 本論文的具體內(nèi)容包括： 1．以腫瘤細胞表面糖鏈末端高表達的巖藻糖為靶點，利用有機硼酸化合物特異性識別和結合糖分子的性質(zhì)，結合已知的具有抗腫瘤活性和雙光子吸收性能的D-∏-A-∏-D結構類型的化合物設計、合成了一類有機硼酸雙光子吸收劑，共34個新化合物，均經(jīng)1H NMR，13C NMR以及HRMS驗證。

5、2．用質(zhì)譜方法(ESI-MS)對化合物與糖在分子水平的結合活性進行了驗證，檢測了它們與D-葡萄糖、D-半乳糖、L-巖藻糖、D-果糖及D-木糖反應后分子量的變化，結果發(fā)現(xiàn)在相同實驗條件下它們對除葡萄糖以外的其它糖均有很好的結合。將目標硼酸化合物及其無硼酸結構的對照化合物與斑馬魚胚胎細胞相結合，結果發(fā)現(xiàn)目標硼酸化合物在細胞表面形成規(guī)則的熒光圈，而無硼酸結構的化合物未出現(xiàn)此種現(xiàn)象，初步判斷此類化合物能夠結合細胞表面高表達糖鏈，為進一步深入研究

6、其結合方式奠定了實驗基礎。 3．為進一步探討化合物的雙光子光動力治療效應和作用機制等問題，對目標化合物的光學活性進行了深入細致的研究，考察了結構、溶劑等對化合物線性吸收光譜、單光子熒光光譜及雙光子熒光光譜的影響，測定了化合物的摩爾吸光系數(shù)，熒光量子產(chǎn)率及雙光子吸收截面，結果發(fā)現(xiàn)：化合物的線性吸收峰、單光子熒光峰及雙光子熒光峰均隨著電子給體推電子能力的增強和溶劑極性的增大發(fā)生紅移；由于再吸收效應的影響，化合物的雙光子熒光峰相對單光

7、子熒光峰，普遍紅移15nm左右；由于各個樣品在不同溶劑中的最佳單光子激發(fā)波長的差異及熒光淬滅等導致了其單光子熒光強度的可比性變差，從而使熒光量子產(chǎn)率隨化合物結構和溶劑極性發(fā)生變化但無明顯規(guī)律；化合物的雙光子吸收截面隨著電子給體推電子能力的增強而增大。 4．為研究硼酸肽類蛋白酶體抑制劑的構效關系，選擇文獻報道的同一批91個硼酸肽類蛋白酶體抑制劑為研究對象，用Cerius24.11建立了MFA模型，其統(tǒng)計學參數(shù)為：交叉驗證系數(shù)q2=

8、0.714，標準偏差Press=47.167，相關系數(shù)r2=0.754，表明建立的MFA模型具有較好的預測能力。再結合蛋白酶體與Bortezomib復合物晶體結構得出了此類抑制劑具備的特點為：硼酸部分是維持此類抑制劑活性的關鍵，由于硼原子有一個空的p軌道，蛋白酶體活性部位Thr1羥基氧原子的一對電子對其進行親核進攻，并與之共價結合；而硼原子上的兩個羥基可與蛋白酶體的氨基酸殘基上的N原子形成氫鍵，穩(wěn)定與蛋白酶體的結合。P2位點對抑制劑與酶

9、的結合影響較小，但可能引入大的疏水基團能夠起到有益的藥效作用。P1和P3位點的改變會對抑制劑與蛋白酶體的結合強弱及選擇性產(chǎn)生較大的影響。 5．在構效關系研究的基礎上，以Bortezomib為先導化合物，結合文獻報道的化合物的結構特征，設計了化合物庫，用建立的MFA模型對化合物進行了活性預測和柔性疊合打分，并選取了20個目標化合物進行了合成，共合成包括中間體在內(nèi)的新化合物51個，均經(jīng)1H NMR，13C NMR及MS驗證，測試了1